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　　中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 ， ， ２０１３ ２ ２０ １ ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３．Ｖｏｌ．２０Ｎｏ．１ ８９ · · 综述 肿瘤干细胞研究进展 胡博１ 孙 鼎２ 徐 泱１ （ ， ； ， ） 复旦大学附属中山医院肝 癌研 究所 上海 苏 州大学附属第一 医院 江 苏苏 州 １． ２０００３２２． ２１５０００ 中图分类号 Ｒ７３０．２１ 文献标识码 Ａ １ ２ １ ， ＰｒｏｒｅｓｓｉｎＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＣａｎｃｅｒＳｔｅｍＣｅｌｌｓ ＨＵ Ｂｏ ＳＵＮＤｉｎ ＸＵＹａｎ １．ＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ ｇ ｇ ｇ ， ， ， ； Ｚｈｏｎ ｓｈａｎＨｏｓ ｉｔａｌＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔ Ｓｈａｎ ｈａｉ ２０００３２Ｃｈｉｎａ ２．ＴｈｅＦｉｒｓｔＡ ｉｌｉａｔｅｄＨｏｓ ｉｔａｌｏ ｇ ｐ ｙ ｇ ｆｆ ｐ ｆ ， ， ＳｏｏｃｈｏｗＵｎｉｖｅｒｓｉｔ Ｓｕｚｈｏｕ ２１５０００ Ｃｈｉｎａ ｙ ， 干细胞是一群具有自我复制和向多种细胞分化 ＣＳＣ理论认为 肿瘤起源于少数具有自我更新能力 。 ， ， 能力的细胞 在一定条件下 它可以分化成多种功 和多向分化潜能的 ＣＳＣ 在众多实体瘤中皆有 ＣＳＣ 。 能细胞 在多种实体肿瘤中都存在少数具有干细胞 ， 。 存在的可能 目前这一观点得到了广泛认可 现已 特性即自我更新能力和多向分化潜能的细胞亚群， 、 、 、 在血液系统肿瘤 脑肿瘤 乳腺癌肿瘤 前列腺癌肿 这种细胞亚群被称为肿瘤干细胞（ ， 、 、 ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ 瘤 结肠癌肿瘤 胰腺癌肿瘤等中证实了 的存 ＣＳＣ ）， 、 、 ＣＳＣ 其对肿瘤形成 复发 转移及化疗耐药性都有 在。 着重要影响。ＣＳＣ假说不仅为研究肿瘤的发生发 ： ， 目前对肝癌的起源主要有两种假说 其一 癌变 ， 展和转移机制带来新的思路 在某种程度上还可能 ； ， 由肝脏干细胞的异常分化引起 其二 癌变由成熟肝 将颠覆肿瘤的传统治疗方法。 。 （ 细胞去分化所致 虽然对肝癌干细胞 ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ １ ＣＳＣ概述 ， ） ｓｔｅｍｃｅｌｌｓＬＣＳＣｓ 的研究证据尚不能完全证实肝 美国癌症研究协会 ２００６年对 ＣＳＣ 的定义为： ， 癌细胞中 ＣＳＣ的存在 但可以证实肝癌细胞中有一 肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞 ， ／ 小群具有干细胞样潜能的肿瘤细胞 此类肝癌干 祖 。 ， 的细胞 ＣＳＣ假说于 １９７７年首次提出 之后得到 、 、 细胞样细胞在肝癌的形成 复发 转移及化疗耐药性 越来越多的研究支持与完善。 年， １９９４ Ｌａ ｉｄｏｔ ｐ 。 方面都有着重要影响 虽然目前有多种 ＬＣＳＣｓ候 ［ ］ １ ， 等 发现 只有０．１ ％～ １．０ ％的白血病肿瘤细胞 选表面标志物可应用于 ， ＬＣＳＣｓ的分选及鉴定 但它 ［ ］ ２ 具有克隆生长的能力。 年， 等 从急性 １９９７ Ｂｏｎｎｅｔ 们之中尚无国际公认的特异性高的标志物。 髓性白血病患者的标本中成功分离得到 ＣＤ３４＋ ２ ＣＳＣ的标志物 ， ／ ＣＤ３８＋细胞 并将其移植到非肥胖糖尿病 重度联 ２．１ 侧 群 细胞 侧群细胞是对小鼠骨髓造血干细 合免疫缺陷 （ ／ ｎｏｎｏｂｅｓｅ ｄｉａｂｅｔｉｃｓｅｖｅｒｅｃｏｍｂｉｎｅｄ ， （ 胞进行检测时发现的 它能够通过细胞膜转运子 ａ － ， ／ ） ， ｉｍｍｕｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ＮＯＤ ＳＣＩＤ 的小鼠骨髓中 导 ， ｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｈｏｓ ｈａｔｅｂｉｎｄｉｎ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｓｕｂｆａｍｉｌ ｐ ｐ － ｇ － ｙ 。 ， 致小鼠发生急性髓性白血病 根据以上实验结果 ， ， ） Ｇ ｍｅｍｂｅｒ ２ ＡＢＣＧ２ 排出 ＤＮＡ 荧光染料 Ｈｏ － ， 研究人员推测血液干细胞是白血病转化的靶位 并 ， 、 、 、 、 、 ｅｃｈｓｔ３３３４２ 目前在皮肤 肺 肝脏 心脏 脑 乳腺以 （ ） 提出白血病克隆 如正常血液细胞 是以等级方式排 。 及骨骼肌等组织中均可鉴别出来 由于侧群细胞具 、 列的由大多数的不成熟细胞产生 功能进一步受限 、 、 、 有自我更新 多向分化 克隆 药物抵抗以及体外致 ［ ］ ３ 的分化细胞。 年， 等 从乳腺癌肿瘤 ２００３ ＡｌＨａ － ｊｊ ， 瘤等的 ＣＳＣ特性 所以可推测侧群细胞与 ＣＳＣ具 标本中分离出 ／ ／ ／ 细 ＣＤ４４＋ ＣＤ２４－ Ｌｉｎ－ ＥＳＡ＋ ， 有千丝万缕的联系 因而侧群细胞的分选有助于在 ， ／ 胞 并将其移植到ＮＯＤ ＳＣＩＤ小鼠乳腺的脂肪垫中 不同肿瘤细胞系中鉴定 。尤文肉瘤侧群细胞 ＣＳＣ 肿瘤干细胞的研究进展_胡博pdf， 。 形成肿瘤 该研究首次证实了实体 ＣＳＣ 的存在 ［ ］ ４ 细胞株的克隆能力明显强于主群细胞 。 ＳＫＥＳ１ － － ３ ， ， 此外 侧群细胞还具有很强的成瘤能力 １×１０ 个 ： （ ： ） 基金项目 国家自然科学基金资助项目 编号 侧群细胞就足以在 ／ 小鼠异体移植中形 ＮＯＤ ＳＣＩＤ ［ ］ ６ ５ 通讯作者 徐泱， ： Ｅｍａｉｌ ｄｒｘｕ ａｎ ｍａｉｌ．ｃｏｍ － ＠ ｙ ｇ ｇ ， 。 成肿瘤 而 １×１０ 个非侧群细胞也无法成瘤 通 ， ， 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３．Ｖｏｌ．２０Ｎｏ．１ ２０１３ ２ ２０ １ ９０ ［ ］ ６ ， ， 过基因芯片进一步研究显示 侧群细胞中多种干 肝癌干细胞样的自我更新和分化能力 因此具有作 ， 。 细胞基因表达上调 这些基因在维持干细胞表型和 为候选 标志物的重要价值 除存在于正常 ＬＣＳＣｓ 。 ， ， 、 功能中起重要作用 由以上研究结果可以推测 侧 成人肝细胞之外 Ｅ ＣＡＭ 在胚胎肝母细胞 胆管上 ｐ 。 ， ， 、 、 群细胞就是人 ＣＳＣ 然而 研究显示 在无血清培 皮 肝干细胞 癌前病变肝组织的肝细胞及肝癌细胞 ， ， 。 ， 养基中 仅 侧群细胞具有体内成瘤能力 而在含 中均高度表达 越来越多研究显示 Ｅ ＣＡＭ 在细 Ｃ６ ｐ ， （ 、 血清培养基中 绝大多数 细胞 包括侧群细胞与 胞增殖 迁移及有丝分裂信号传导方面扮演着重要 Ｃ６ ） 。 ， 。 非侧群细胞 都表现出体内成瘤能力 究其原因 可 角色 肝癌 Ｅ ＣＡＭ＋细胞比 Ｅ ＣＡＭ 细胞具有更 ｐ ｐ － ［ ］ ［ ］ １３ １４ 能是由于荧光染料 Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２ 的毒性会损伤非 强的成瘤及侵袭能力 。Ｋｉｍｕｒａ等 研究结果表 ［ ］ ７ ， 。 ， 侧群细胞 导致其无法成瘤 明 Ｅ ＣＡＭ＋与 Ｅ ＣＡＭ 肝癌细胞群间存在本质 ｐ ｐ － （ ） 的生物学差异， 细胞群包含 样的高 是 跨膜蛋白家 Ｅ ＣＡＭ＋ ＣＳＣ ２．２ ＣＤ１３３ ＣＤ１３３ ｒｏｍｉｎｉｎ１ ５ ｐ ｐ － ［ ］ １２ 族的首个成员。 年已证实 是造血干细 。 ， １９９７ ＣＤ１３３ 度致瘤性细胞 Ｙａｍａｓｈｉｔａ 等 进一步证实 与 ， 、 、 （ ） ， 胞的标志物 现其已被证实也是肝癌 脑胶质瘤 肺 Ｅ ＣＡＭ ＡＦＰ ａｆｏｅｔｏｒｏｔｅｉｎ 肝癌细胞相比 Ｅ － － － － ｐ ｐ ｐ 、 、 、 、 ， 癌 肠癌 前列腺癌 胰腺癌 髓母细胞瘤及 Ｂ１６黑 ＣＡＭ＋ＡＦＰ＋肝癌细胞对门静脉侵犯更加常见 使 。 。 ／ 色素瘤等多种实体瘤干细胞的标志物 肝癌细胞中 患者生存时间明显缩短 由于Ｅ ＣＡＭ 是 Ｗｎｔ － ｐ β ， ， ／ 也存在ＣＤ１３３ 研究发现从 Ｈｕｈ ７肝癌细胞系中分 通路的靶基因 通过阻断 通 － ｃａｔｅｎｉｎ Ｗｎｔ －ｃａｔｅｎｉｎ β ， ， 离得到的ＣＤ１３３＋细胞与 ＣＤ１３３细胞相比 具有更 路来抑制Ｅ ＣＡＭ＋肝癌细胞增殖 将为治疗肝癌 － ｐ 、 。 。 强的体内 体外致瘤能力 将 ＣＤ１３３＋与ＣＤ１３３肝 提供新的思路 － 癌细胞分别植入 小鼠皮下， 细胞无法 卵 圆细胞抗原 （ ） 肝卵圆细胞于 年 ＳＣＩＤ ＣＤ１３３ ２．４ ＯＶ６ １９４４ － ［ ］ ８ 。 ， ， 。 ， 成瘤 Ｎｉｓｈｉｎａ等 研究表明 在 ＣＤ１３３＋细胞中 在大鼠化学诱导癌的生成过程中发现 １９５６年 “ ” ， 。 ， 参与自我更新通路的 干性 基因的表达明显增高 首次将其命名为卵圆细胞 其体积较小 细 Ｆａｒｂｅｒ 与 细胞相比， 细胞对传统化疗药物 ， ， ＣＤ１３３ ＣＤ１３３＋ 胞核占据大部分细胞质 呈卵圆形 细胞质嗜碱性且 － （ ） ， ， 。 如阿霉素和 氟尿嘧啶 抵抗更甚 其潜在机制为 浅染 表现出未分化细胞的特点 卵圆细胞是肝脏 ５ － 细胞通过激活 ／ 和 通路使 ， ， ＣＤ１３３＋ Ａｋｔ ＰＫＢ Ｂｃｌ２ 的干细胞 具备多向分化潜能 体内外实验证实其可 － 。 、 、 。 其具有耐药性 以上研究结果均支持 ＣＤ１３３ 是 以分化为肝细胞 胆管细胞 胰腺及肠型上皮细胞 ［ ］ １５ 候选表面标志物。 ， ＬＣＳＣｓ Ｙａｎ 等 研究表明 肝卵圆细胞能表达卵圆细胞 ｇ ， ， 然而 并不是所有 ＣＤ１３３＋ 细胞都等同于 特异标志物 在 细胞系中 ＯＶ６ ＳＭＭＣ７７２１ ＣＤ１３３ － ［ ］ ９ 。 ， ， ＣＳＣ Ｚｈｕ等 异体移植实验证明 在 ＣＤ１３３细胞 表达的细胞仅为 ０．１２ ％ 几乎都出现在 ＯＶ６＋亚 ， 。 ， 中 并非 ＣＤ１３３＋ＣＤ４４亚群具有高度致瘤能力 群细胞中 提示 ＯＶ６＋可以作为肝癌干细胞的标志 － ， （ ， 。 ／ 此外 由于 ＡＴＰ 结合子 ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎ ｃａｓｓｅｔｔｅ 物 将 ＯＶ６＋ＳＭＭＣ７７２１细胞植入 ＮＯＤ ＳＣＩＤ小 ｇ ） （ 、 ， ， ＡＢＣ 超家族转运子 包括 ＡＢＣＢ１ ＡＢＣＣ１和 ＡＢ 鼠体内后 可以形成较大肿瘤 而 ＯＶ６－细胞则不 － ） ， 。 ， ＣＧ２ 上调 ＣＤ１３３＋ＣＤ４４＋细胞具有干细胞相关 能或只能形成很小的肿瘤 此外 需要 倍 ５０ １００ ～ ， 。 基因的优先表达的特性 并对化疗药物更加耐药 于 ＯＶ６＋的细胞浓度的 ＯＶ６－细胞才能在 ＮＯＤ － ［ ］ １０ ， ， Ｃｈｅｎ等 最新研究表明 与以往认识不同 胃肠道 ＳＣＩＤ小鼠体内形成近似于 ＯＶ６＋所形成的肿瘤大 间质瘤中ＣＤ１３３和 ＣＤ４４的表达有可能仅代表一 小。 。 ， 种细胞系而非肿瘤细胞标志物 但这一结论能否能 ２．５ ＣＤ９０ ＣＤ９０又称Ｔｈ １ 为免疫球蛋白超家 － ｙ ［ ］ １１ 。 ， 推广到肝细胞癌中还需进一步研究 Ｍａ等 还发 族中的分子量最小的成员 是一种分子量为 ２５０００ ， ／ ／ ， 现 ＣＤ１３３＋ ＡＬＤＨ ＋ 细胞较 ＣＤ１３３ ＡＬＤＨ 或 ３７０００的糖基磷脂酰肌醇锚定糖蛋白 主要表达 － － ～ ／ 、 。 ， 、 ＣＤ１３３ ＡＬＤＨ＋具有更强的体内 外成瘤能力 于造血干细胞 并参与细胞与细胞 细胞与基质间的 － ［ ］ １５ 上 皮 细 胞 粘 附 分 子 （ 相互作用。 等 研究显示， 是肝癌 ２．３ ｅｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎ Ｙａｎ ＣＤ９０ ＣＳＣ ｐ ｇ ， ） 是肿瘤相关钙信号 。 ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｅ ＣＡＭ Ｅ ＣＡＭ 的候选标志物 从肝癌细胞系中分离的 ＣＤ９０＋细 ｐ ｐ ， 。 转导 基因编码的单次跨膜蛋白 其分子质量为 胞能促进免疫缺陷小鼠体内肿瘤的形成与转移 作 １ ， 、 、 、 ， ／ 、 ３００００ ４００００ 参与细胞的粘附 迁移 增殖 分化 为标志物 ＣＤ９０在肝干 祖细胞 小鼠乳腺 ＣＳＣ 以 ～ 等。 年在结肠癌中首次发现 的存在。 及原代培养的 胶质母细胞瘤表面均有表 １９７９ Ｅ ＣＡＭ ＣＤ１３３＋ ｐ ［ ］ １２ 等 认为， 的 细胞具有 达。在所有肝癌标本及 以上的肝癌患者血样 Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ｅ ＣＡＭ＋ ＨＣＣ ９０ ％ ｐ 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 ， ， ２０１３ ２ ２０ １ ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３．Ｖｏｌ．２０Ｎｏ．１ ９１ ， 、 本中分离得到的 ＣＤ４５－ＣＤ９０＋细胞 均可在免疫 转录辅激活因子与 ＰＤＺ结合序列 ＹＡＰ及 ＴＥＡＤ１ ， 。 。 缺陷小鼠体内成瘤 而 则不能成瘤 几乎都参与致癌 以上任何因子的异常均可能 ＣＤ４５－ＣＤ９０－ ～４ 进一步研究表明， 细胞能在免疫缺陷小鼠体 导致肿瘤形成。 是 通路的下游效应因 ＣＤ９０＋ ＹＡＰ Ｈｉ ｏ ｐｐ ， ， 。 内 次或 次成瘤 再次证明其可作为肝癌干细胞 子 在肝癌细胞中其表达显著增加 的靶 ２ ３ ｍｉＲ ３７５ － 。 ， 的标志物 抑制 ＣＤ４４可以诱导 ＣＤ９０＋细胞凋亡 位是 ＹＡＰ ＹＡＰ 的表达增加与ｍｉＲ ３７５的下调有 － ［ ］ １９ 。 。 并抑制ＣＤ９０＋细胞在免疫缺陷小鼠体内成瘤 因 关 此， 为疾病监测提供了细胞标志物， 是 信 号 通 路 信号转导通路由受 ＣＤ９０ ＣＤ４４ ３．３ Ｎｏｔｃｈ Ｎｏｔｃｈ 未来根除肿瘤的潜在靶位。 、 。 体 配体和 ＤＮＡ 结合蛋白三部分组成 在前列腺 与信号通路 、 、 ３ ＣＳＣ 癌 乳腺癌 子宫颈癌等多种肿瘤细胞及其衍生的细 信 号通路 信号通路是一条进化保 胞系中均存在 ， ３．１ Ｗｎｔ Ｗｎｔ Ｎｏｔｃｈ受体及配体的异常表达 提示 ， ： ， 守的信号转导通路 其成员主要包括 细胞外因子 Ｎｏｔｃｈ信号通路在肿瘤细胞中处于活化状态 在 、 、 、 。 Ｗｎｔ 跨膜受体 细胞质蛋白 －ｃａｔｅｎｉｎ 核内转录因 ＣＳＣ向肿瘤发展的过程中发挥重要作用 在乳腺 β 子及下游靶基因。Ｗｎｔ信号通路与 ＣＳＣ关系密切， 癌 中， 的活化表达是其他癌细胞的 ＣＳＣ Ｎｏｔｃｈ４ ８ 任何环节发生异常都可导致该通路的持续激活并促 ， 倍 提示 Ｎｏｔｃｈ４通路的异常可诱导乳腺 ＣＳＣ 向乳 ［ ］ ［ ］ ２０ ２１ 进肿瘤的发生发展。 ， 。 ， 研究发现 该通路的异常参与 腺癌干细胞转化 Ｄｏｎｔｕ等 发现 Ｎｏｔｃｈ信号 （ 、 、 、 、 ） 多个组织器官 如肝脏 结肠 乳腺 卵巢 皮肤等 肿 ， ， 激活 信号肽时 次级微球体增加 倍 表明 ＤＳＬ １０ 。 ， 瘤的形成 在乳腺癌中 某些 Ｗｎｔ 因子的表达水平 Ｎｏｔｃｈ信号能作用于乳腺癌 ＣＳＣ并促进其自我更 。 是正常水平的 倍 大约 的晚期前列腺 。 ， ４ １０ ２０ ％ 新 此外 的过表达能促进神经胶质瘤细胞 ～ Ｎｏｔｃｈ１ 癌中存在 的核转移， 的前列腺 ， －ｃａｔｅｎｉｎ ５ ％～ ７ ％ ＳＨＧ４４细胞的生长 提示 Ｎｏｔｃｈ信号还与人神经系 β ［ ］ ２２ 癌出现 的基因突变。 的宫颈癌变前 统 的形成有关 。 基因与多种信号转 －ｃａｔｅｎｉｎ ６２ ％ ＣＳＣ Ｎｏｔｃｈ１ β 组织及 ７０ ％以上浸润型癌组织中有细胞质 ｃａｔｅ 导通路如 ／ 、 、 等有交叉 － － Ｗｎｔ －ｃａｔｅｎｉｎ ２１ＷＡＦ１ ６５ β β ｐ ｐ 。 ， 的异常分布 目前已知的 蛋白有 种 其 作用。 ｎｉｎ Ｗｎｔ １９ 、 ／ 、 ， 在胃癌 结 直肠癌 黑色素瘤中表达上调 在小细胞 、 Ｎｏｔｃｈ信号通路在肝癌的发生 发展中具有重 肺癌中过度表达。 。 ， 要作用 与 ＣＤ１３３－肝癌细胞相比 ＣＤ１３３＋肝癌 有 肝癌细胞中存在 的细 细胞中有更多参与 通路的基因得到表达。 ３０％ ７０％ ｃａｔｅｎｉｎ ～ － Ｎｏｔｃｈ β ［ ］ １６ 胞核内或细胞质积聚 。Ｗｎｔ信号通路可激活啮 ＨＢｘ可通过调控 Ｎｏｔｃｈ 受体的配体 Ｊａ ｅｄ１来促 ｇｇ ［ ］ ［ ］ １５ ２３ ， 。 ， 齿动物卵圆细胞和 ＯＶ６＋致瘤性肝癌细胞 并使 进肝癌细胞的形成 Ｎｉｓｈｉｎａ等 发现 ＲＵＮＸ３的 。 ， Ｅ ＣＡＭ＋细胞数显著增加 应用 ＲＮＡ 干扰试验 表达可以抑制 Ｊａ ｅｄ１的表达 并通过抑制 Ｊａ ｐ － ｇｇ ｇ ／ ， ， 阻断 信号靶点 能减弱上述细胞活 信号通路抑制肿瘤发生 目前该抑制剂 Ｗｎｔ －ｃａｔｅｎｉｎ ｅｄ１Ｎｏｔｃｈ β ｇ － ［ ］ １７ 化。 等 认为， 肝癌细胞具 己处于肝癌治疗的临床试验阶段。 Ｋｉｍ Ｅ ＣＡＭ＋ＡＦＰ＋ ｐ 。 ， （ ） 有 ＬＣＳＣｓ的所有特性 研究发现 微小 ＲＮＡ １８１ｓ ３．４ Ｈｅｄ ｅｈｏ 信 号通路 Ｈｅｄ ｅｈｏ Ｈｈ 信号通 － ｇ ｇ ｇ ｇ （ ） 、 家族参与 干细胞 路主要由分泌型糖蛋白配体 个跨膜蛋 ｍｉＲ １８１ｓ Ｅ ＣＡＭ＋ＡＦＰ＋ＣＳＣ Ｈｅｄ ｅｈｏ ２ － ｐ ｇ ｇ 。 、 状态的维持 信号通路是 表达的重 白受体 和 下游转录因子 蛋白及下游 Ｗｎｔ ｍｉＲ １８１ｓ Ｐｔｃｈ Ｓｍｏ Ｇｌｉ － 。 ， ／ 、 、 。 要转录调控途径 实验证明 阻断 靶基因如 等组成 信号 Ｗｎｔ ｃａｔｅｎｉｎ ＣＣＮＤ１ ＣＣＮＤ２ ｂｃｌ２ Ｈｈ － － β 。 ， 信号通路有助于抑制肝细胞形成肿瘤 有趣的是 通路的过度活化是 ＣＳＣ形成与无限增殖的元凶之 ， 、 。 、 在不同组织中 大部分被用来分离 纯化 ＣＳＣ 的细 一 Ｈｈ信号通路在恶性肿瘤的形成 生长及维持 ［ ］ （ ／ 、 、 。 ２４ ， 胞标志物 包括 ＬＧＲ５ ＧＰＲ４９ ＣＤ４４ ＣＤ２４和 Ｅ 方面具有重要作用 等 研究发现 在髓母 － Ｓａｒｋａｒ ｐ ） 。 、 、 、 、 、 ＣＡＭ 都是Ｗｎｔ信号通路的直接靶点 细胞瘤 基底细胞癌 小细胞肺癌 乳癌 胃癌 白血 ／ 、 、 、 信 号通路 是一种丝氨酸 苏氨 病 卵巢癌 乳腺癌 前列腺癌等恶性肿瘤中存在 ３．２ Ｈｉ ｏ Ｈｉ ｏ ｐｐ ｐｐ ， ， 。 酸激酶 属于 样激酶家族 它是因果蝇 信号通路不规则激活 应用 通路特异性抑 Ｓｔｅ２０ Ｓｔｅ２０ Ｈｈ Ｈｈ ［ ］ １８ 。 ， ， 样激酶 而得名 研究 发现 信号通 制剂环巴明后发现 内胚层起源的器官发生肿瘤需 Ｈｉ ｏ Ｈｉ ｏ ｐｐ ｐｐ 路是哺乳动物细胞接触抑制细胞生长、 、 。 增殖 凋亡以 要 Ｈｈ通路的参与 Ｈｈ信号通路的异常激活包括 ， 。 及肿瘤发生过程中的重要调控因子 该通路的核心 配体依赖的激活和配体非依赖的激活 配体依赖的 ， （ ）、 （ 组件及上游调节因子几乎都具有肿瘤抑制功能 而 激活是指配体如 ＳＨＨ ｓｏｎｉｃｈｅｄ ｅｈｏ ＩＨＨ Ｉｎ ｇ ｇ － ， ， 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３．Ｖｏｌ．２０Ｎｏ．１ ２０１３ ２ ２０ １ ９２ ） ， 、 、 ， ｄｉａｎｈｅｄ ｅｈｏ 与受体 Ｐｔｃｈ１ 结合 诱导原癌基因 ＣＢ１ ＡＢＣＣ１ ＡＢＣＧ２ 它们利用 ＡＴＰ 分解产生的 ｇ ｇ ， 。 ， Ｓｍｏ的激活 引起 Ｈｈ信号通路的激活 该种激活 能量主动将细胞内的药物泵出 降低细胞内药物浓 ， ， 。 方式可分为自分泌型和旁分泌型 前者指肿瘤细胞 度 从而保护自身免受细胞毒性药物的损伤 敲除 ； 、 分泌 Ｈｈ配体后又反作用于肿瘤细胞本身 后者又 ＡＢＣＧ２ ＡＢＣＢ１ 或 ＡＢＣＣ１ 基因的小鼠对长春新 ， 、 、 ， 可分为 和 通过肿瘤细胞与周围间质相互 碱 异阿凡曼菌素 米托蒽醌等药物更加敏感 提示 ＩＩＩａ ＩＩＩｂ 。 。 作用而激活 配体非依赖的激活主要指信号通路成 ＡＢＣ转运子可保护细胞免受化疗药物的影响 此 ， ， 员如Ｐｔｃｈ１或 Ｓｍｏ突变 最终导致 Ｈｈ信号通路的 外 表达 转运蛋白的 细胞对阿霉素表 ＡＢＣ Ｈｕｈ ７ － 激活。 现出明显耐药性。ＡＢＣ转运蛋白的上调与 ｍｉＲＮＡ ［ ］ ２５ 等 通过实验发现， 通路抑制物 下调以及酪氨酸激酶途径中表皮生长因子的激活相 Ｙｉｌｍａｚ Ｈｈ ， ， ， 。 ＧＤＣ ０４４９ 一种可以与Ｓｍｏ结合的小分子抑制物 关 这一发现为克服肿瘤的临床 ＭＤＲ 带来了希望 － ， ， 、 能够抑制小鼠肝脏 ＣＤ４４＋细胞的积聚 促进肝内 ４．２ 静 止期或休 眠期 一般而言 传统的肿瘤放 。 癌细胞的退化以及在不增加死亡率的同时减少转移 化疗以增殖细胞为靶向 然而 ＣＳＣｓ通常处于静止 。 ， ， 。 性肝癌细胞的数量 这说明 Ｈｈ通路的激活可以促 期 很少进行分裂增殖 对传统治疗不敏感 Ｒｉｃｃｉ － ［ ］ ２６ ， ， ， ， 进肝癌的形成 若能抑制该通路 即使是晚期肝癌 等 进行体内功能测定结果显示 约 Ｖｉｔｉａｎｉ ９６ ％ 也可能被逆转。 。 的白血病患者 处于 期 因标准化疗方案只 ＣＳＣ Ｇ０ 正常干细胞与 具有许多相同的生物学特 ， ＣＳＣ 对循环池中的成熟细胞有杀伤作用 处于 Ｇ０期的 。 ， ， ／ ， 性 值得注意的是 由于一些信号通路 如 Ｗｎｔ － 白血病ＣＳＣ不分裂 因而不能被药物完全杀死而残 β ， ， ， 共存于正常干 留下来。 ， ｃａｔｅｎｉｎ Ｎｏｔｃｈ Ｈｅｄ ｅｈｏ Ｂｍｉ１ 换言之 快速增殖细胞能够被抗肿瘤药物 ｇ ｇ － 细胞及 ， ， ， ＣＳＣ 内 针对这些通路的 ＣＳＣ靶向治疗将 杀灭 而相对静止的 ＣＳＣ则逃逸治疗 一旦受到适 。 ， ， 同时损伤正常干细胞 因此 为了减少上述风险 选 当刺激便重新进入细胞分裂周期继续增殖并分化形 。 ， 。 择特异表达于 ＣＳＣ 的信号通路十分重要 例如作 成新的肿瘤细胞 导致肿瘤复发 ， 、 为ＣＳＣ标志物的 Ｅ ＣＡＭ 在细胞增殖 迁移和有 ４．３ 抗 凋亡基 因的 高表 达 诱导细胞凋亡是众多 ｐ ， 。 丝分裂信号转导中起重要作用 在正常细胞内 Ｅ － 化疗药物杀伤肿瘤细胞的共同机制 ｂｃｌ２是一类 ｐ － 。 ， ， ， ＣＡＭ 也显著表达 此外 在肿瘤发展过程中 Ｗｎｔ 新的癌基因家族 根据其结构和功能不同分为 个 ３ ， ： （ ）， 、 信号通路起调控作用 同时其在维持正常组织内动 亚家族 抗凋亡蛋白亚家族 亚家族 １ 包括 ｂｃｌ２ － 。 ， 、 、 、 （ ）； 态平衡中也扮演重要角色 因此 当以这些信号通 ｂｃｌｘｌｂｃｌｗ Ｍｃｌ１Ａｌ ＢＦｌ１ 含多区域的促凋亡 － － － － ， 。 （ ）， 、 、 （ ）；

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