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　　【 指示性摘要 】 近年来随着对肿瘤研究的不断深入 ,以及对干细胞了解的日益加深 ,越来越多的证据显示肿瘤 与干细胞有着密切的关系 ,肿瘤可能是干细胞在异常微环境中差异分化的结果 ,并提出了肿瘤干细胞 ( tumor stem cell, TSC )的学说 。本文综述了肿瘤干细胞的发现 、 特点 ,以及在肿瘤的诊断 、 治疗和预后判断中的作用 , 旨在为肿瘤发生发展研究及干细胞在肿瘤治疗方面的应用提供理论依据 。 【 关键词 】 肿瘤 ; 干细胞 ; 治疗 【 中图分类号 】 R730. 231 文献标识码 】 文章编号 】 【 A 【 1672 - 4992 - (2009) 04 - 0785 - 03 20 世纪后半叶 ,分子生物学的飞速发展大大深化了人们 对生命本质的理解 ,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的 高度 。尽管如此 ,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾 的认识却仍未产生质的飞跃 ,若干推论仍属假想 。在肿瘤研 究的历史中 ,肿瘤细胞的起源问题已经成为一个争论激烈的 话题 。越来越多的研究表明肿瘤可能通常起源于正常干细 胞的转化 ,因此 , 近年来一种“ 肿瘤干细胞 ( tumor stem cell, TSC ) ” 肿瘤起始细胞 ( tumor - initiating cell, TIC ) ” 或“ 的全新 概念被提出 ,并引起人们的广泛关注 。对肿瘤干细胞的研究 将会对肿瘤的研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响 ,本文 对近年来肿瘤干细胞的研究情况做一综述 。 1 肿瘤干细胞的概念 对于肿瘤干细胞的名称现在有许多不同的说法 , 如肿瘤 干细胞 肿瘤干细胞的研究进展200904、 致瘤细胞 、 致瘤癌细胞 、 肿瘤起源细胞等 ,不过随着

　　细胞和各种组织的正常发育至关重要 。正常 Notch 信号传 导途径调节免疫系统 、 造血系统 、 胰腺 、 神经系统干细胞的增 殖分化 ,传递细胞分化抑制信号 。激活 Notch 途径可导致细 胞命运的改变 ,例如未分化细胞的增殖 、 抑制细胞分化或诱 导细胞向某特定的系列分化 。 已经发现 Notch 蛋白在各种干 细胞和祖细胞中表达 。Notch1 与早期造血干细胞的形成特 别是由成血管母细胞向血液生成性内皮细胞转变有关 。虽 然 Notch 基因剔除的成年小鼠 HSC 未有明显异常 ,但在 HSC 过量表达 Notch蛋白可增强鼠和人造血干细胞的更新 [ 11 ] 。 4 肿瘤干细胞与肿瘤 4. 1 白血病 由于 HSCs 的研究进展 ,白血病干细胞的分离和表面标 记测定开始得较早 。 因此 ,肿瘤干细胞在造血系统中研究的 最早也最深入 。 20 世纪 70 年代发现许多白血病如急慢性 在 髓细胞性白血病的特点是细胞单克隆的增殖 ,这些白血病细 胞包括多种不同分化成熟血细胞 [ 12 ] 。 1997 年 , B lair 等人对 急性髓性白血病的研究表明 ,不同的白血病细胞亚群移植到 严重联合免疫缺陷病的裸鼠 , 其肿瘤细胞成瘤能力差异巨 大 ,大部分的白血病细胞不能有效增殖 , 仅仅少数细胞有稳 定持续的形成肿瘤克隆的能力 。这些细胞的 表面标 志 为 [ Thy - 1 , CD34 , CD38 ] , 约占白血病细胞总数的 0. 2% - 1% ,具备干细胞特性 ,被称作白血病干细胞 ( LSC ) 。而造 血干细胞为 [ Thy - 1 , CD34 , CD38 - ] , 两者非常相似 , 所 以 ,白血病干细胞可能来源于 Thy - 1 - 的祖细胞 , 或者是丧 失了 Thy - 1 表达能力的干细胞 [ 13 ] 。 标准化疗只杀伤非静止期的细胞 , Guan 等揭示了大多 数 AML 干细胞处于静止期 ,这就意味着 AML 干细胞对于我 们常用的标准化疗是耐药的 , 要想根除 LSC, 必须针对其特 有的一些生物学特性 , 在许多类型的白血病中 , 已经准确的 鉴定了肿瘤干细胞的存在 ,并且他们的生物学特性已经应用 于肿瘤的治疗中 。比如针对 AML 细胞表面标志的靶向治疗 已经有不少报道 ,如用白喉毒素联合 I - 3 治疗 AML [ 14 ] , 用 L CD33 单抗联合蓖麻毒素治疗 AML ,都取得了一些疗效 。另 外也可针对一些与重新获得自我更新能力有关的蛋白和信 号通路 。例如自我更新能力的重要调节因子 Bm i - 1 和 β catenin, Notch 和 SHH 信号通路 , NF - κ 和 P I3K通路等 ,这 B 些都可成为治疗的靶点 。继续发展针对干细胞特异性抗原 的免疫疗法将是异常艰难的战争 。 4. 2 实体瘤 血液肿瘤中 TSC的工作 ,使得大家对实体瘤中是否也存 在 TSC产生极大的兴趣 。最近 , 在许多科研工作者的努力 下 ,这个领域也已经有了一些深入的研究 。 最早 , Clarke发现少数睾丸癌细胞含有与不成熟胚胎细 胞同样的表面标志 , 提示实体瘤中 TSC 可能存在 [ 15 ] 。首先 证实实体瘤中 TSC存在的是在 2003 年 , A I - Hajj等 [ 16 ]通过 特异性的细胞表面标志分离纯化出乳腺癌干细胞 ,第一次在 实体 瘤 中 鉴 定 了 肿 瘤 干 细 胞 。这 种 细 胞 以 L in - ESA - / low CD44 CD24 为特异性细胞表面标志 ,其致瘤能力比未分 类细胞增加 50 倍 ,虽然只占小鼠移植乳腺癌的 2% , 但只需 200 个即可在小鼠乳腺中形成肿瘤 。A I - Hajj等在接下来的 实验中 ,用 L in - ESA CD44 CD24 - / low细胞免疫小鼠 , 发现 新形成的肿瘤与原来肿瘤的表型异质性相似 ,而且也仅 L in - / low ESA CD44 CD24 细胞具有致瘤源性 。

　　【 收稿日期 】 2008 - 04 - 01 【 修回日期 】 2008 - 06 - 10 【 作者单位 】 中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研 究所病因及癌变研究室 ,北京 100021 【 作者简介 】 时岚 ( 1977 - ) , 女 , 河南人 , 在读博士 , 主要从事肿瘤 相关基因功能研究 。 【 通讯作者 】 黄常志 ( 1956 - ) ,男 ,广东人 , 教授 , 博导 , 主要从事肿 瘤发病机理 ,肿瘤基因治疗和免疫治疗研究 。

　　・786・ 于体内自我更新的方法能够证明此观点 。用这个方法来研 究肿瘤干细胞已经成为一个新的趋势 [ 5 ] 。该方法是将癌细 胞制备成单细胞悬液 ,根据特异的表面标记分子的表达分散 成不同的子细胞 。将单个癌细胞集落注射到合适的宿主细 胞 (多数选择免疫缺陷小鼠 ) ,然后对比它们引起肿瘤发生的 能力 。发现只有特殊的癌细胞集落 (例如长命的肿瘤干细胞 集落 )能够维持体内肿瘤的生长 ,而其他所有的集落 (例如短 命的分化的肿瘤细胞集落 ) 不能维持肿瘤的生长 , 这个现象 确实已经在一些肿瘤如白血病 、 多发性骨髓瘤 、 卵巢癌 、 肺 癌、 神经母细胞瘤等中被证实 。那么这些少数的能引起肿瘤 的细胞是来自干细胞的突变还是体细胞的突变呢 ? 一个正 常细胞转变为肿瘤细胞至少要发生 4 - 7 次的突变 , 这需要 几年甚或几十年的时间 ,在许多组织中干细胞是唯一长命的 细胞 ,所以干细胞无疑成为突变的靶标 。像上皮性癌与血液 肿瘤 ,细胞更新非常快 ,而正常细胞成为转化细胞 ,这需要几 年甚至几十年时间 ,所以更加确定干细胞是突变的靶标 。目 前已有报道人体间充质细胞可在 4 - 5 个月长期在体培养中 自主转化 ,这是首例人体成体干细胞自主转化的报道 , 支持 了肿瘤干细胞起源假说 [ 6 ] , 即肿瘤干细胞可能起源于正常 干细胞 ,这些细胞通过积累突变获得不确定的增殖能力而转 化为肿瘤干细胞 , 肿瘤是一种干细胞模式疾病 [ 7 - 8 ] , 体细胞 突变不产生肿瘤 。 3 肿瘤干细胞的生长调控机制 因为正常干细胞与癌细胞均具有自我更新的能力 , 似乎 有理由提出新生的癌细胞与干细胞中正常表达的自我更新 细胞分裂机制一样 。有证据表明许多与癌细胞相关的经典 调节通路可能也调节正常干细胞的生长分化 。例如 W nt、 SHH ( sonic hedgehog) 、 Notch 途径等 。提示机体一生中细胞 的生长分化由相似的生长调控机制调节 ,其异常可引起细胞 过度增殖 ,导致肿瘤 。 3. 1 W n t 途径 W nt 途径是近来受到干细胞学家和肿瘤学家极为关注 的一条信号途径 。不仅在胚胎发育过程中起着至关重要的 作用 ,而且与许多人类肿瘤的发生发展也具有密切关系 。如 果激活 W nt 途径 ,则刺激细胞持续增长 , 导致肿瘤 。调节培 养液上清中可溶性 W nt 蛋白的量可影响来源于幼鼠肝脏和 人骨髓造血祖细胞的增殖 。 转基因小鼠研究结果显示在上 皮干细胞中 W nt 信号通路的激活导致上皮癌 。还有研究发 现小鼠缺乏 TCF - 4 (W nt信号通路中的一个转录中介体 ) , 其内脏上皮非分化祖细胞库存 ,在胎儿发育时很快被耗尽 ,也 显示这一通路在维持内脏上皮干细胞自我更新时是必需的 [ 9 ] 。 3. 2 SHH 途径 SHH 信号传导途径异常激活与基底细胞癌 、 纤维肉瘤 、 成神经管细胞瘤 、 横纹肌肉瘤等有关 。 PTCH ( patchedhu man ) 基因属于 SHH 信号传导途径中一员 , 属抑癌基因 , 编 码跨膜蛋白 。 PTCH 基因遗传性突变可引起 Gorlin’s 综合征 , 最终恶变为基底细胞癌 [ 10 ] 。正常 SHH 途径参与调节造血 、 生殖 、 神经等系统干细胞的自我更新 , 激活 SHH 途径 , 可促 进干细胞生长 。 SHH 信号也被认为在调整自我更新中有作 用 ,通过体外实验发现大量的人 HSCs ( CD34 L in - CD38 - ) 表现出对 SHH 刺激的应答 ,增高了 HSCs 自我更新 。 3. 3 Notch 途径 Notch 是决定细胞命运的重要分子 ,进化上十分保守 ,对

　　一直以来对正常干细胞的功能研究比较少 ,这使得对肿 瘤干细胞理论的探索成为困难 [ 3 ] 。 目前关于肿瘤的形成主 要有两种学说 ,一种是随机学说 , 认为所有的肿瘤细胞均有 潜在的低度的增殖能力 , 其中随机的一小部分发生了增殖 ; 另一种是阶层学说 , 认为肿瘤在细胞功能上是异质的 , 只有 少量细胞具有分化增殖能力并有不同的分化程度 ,且其成瘤 率很高 ,其他分化成熟的细胞没有这种能力 [ 4 ] 。 越来越多的实验肯定了阶层学说 。使用一个创新的基

　　研究的增多 ,目前多倾向用肿瘤干细胞这个名称 。 TSC 是指 肿瘤组织中少数具有无限增殖能力 、 自我更新能力和多向分

　　化潜能的细胞 ,能驱动肿瘤的形成和生长 。表现为一种特殊 类型的干细胞 , TSC 增殖过程中 , 通过不均一分裂 , 一个 TSC 分裂形成一个新的 TSC,和另一个可最终分化为包括肿瘤细 胞在内的各种细胞的子细胞 ,其结果是维持 TSC数目稳定并 产生肿瘤 。干细胞和 TSC有许多共同的特性 : ① 都具有自我 更新能力 ; ② 可以分化或形成各异的组织类型 ; ③ 两者在分 子水平上共享一些增殖调控蛋白 ; ④ 都能转移到各种不同的 组织且有相似的归巢和转移途径 ; ⑤ 存在相似的调节自我更 新的信号转导途径 [ 1 ] 。当然 , TSC 有着自身的特点 : ①缺乏 处稳能力 ; ② 缺乏分化成熟的能力 ; ③ 缺乏自我更新信号转 导途径的负反馈机制调节 ; ④ 倾向于累积复制的错误 [ 2 ] 。