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　　原标题：Nature（IF 69.504)干细胞高分文献分享--胚胎干细胞研究

　　近些年，关于干细胞的高质量研究论文层出不穷，越来越多的研究证明干细胞具有重要的生理病理功能。近几年的国家自然科学基金的资助项目中，干细胞相关项目也不断增多。说明干细胞是当前生命科学和基础医学研究的热点之一。

　　今天小编和您一起分享的是2022年8月25日发表在Nature（IF 69.504）上面的一篇文章。

　　胚胎干细胞(ES细胞)的发育潜力可通过与胚胎外干细胞的相互作用得到极大的扩展，研究人员在体外用小鼠ES细胞、TS细胞和iXEN细胞组装了干细胞来源的胚胎——ETiX胚状体，重现了小鼠受精后8.5天内的整个子宫内自然胚胎的发育过程。该胚胎模型形成了具有明确的前脑和中脑区域的头盖、跳动的心样结构，包括神经管和体节的躯干以及包含神经中胚层前体、肠管和原始生殖细胞的尾芽。这个完整的胚胎模型是在形成血岛的胚外卵黄囊中发育。同时还证明了由Pax6基因敲除的胚状体模型与自然的Pax6基因敲除胚胎相似。因此，这些完整的胚状体是一个强大的体外模型，可以解剖不同的细胞谱系和基因在发育中的作用。研究结果证明了ES细胞和两种类型的胚胎外干细胞通过原肠形成、神经形成和早期器官发生的自组织能力来重建哺乳动物的发育。

　　在自然发育过程中，胚胎发育成外胚层，形成机体；胚外内胚层（VE），形成卵黄囊；以及胚外外胚层（ExE），形成胎盘。与这三个系相对应的干细胞提供了从多个组成部分完全再生哺乳动物机体的可能性，而不是从单一的全能子宫中再生。

　　来自外胚层的ES细胞在聚集后显示出形成胚胎样结构的显著能力，当嵌入Matrigel时，可被诱导形成具有体细胞、神经管和肠道的树干样结构。虽然通过抑制Wnt活动的最初爆发，可以促进这种 胃胚 的神经发育，但它们不能准确地复制胃胚的运动，也不能代表自然胚胎的完整解剖结构。其他由ES细胞与异位形态信号中心聚集产生的模型胚胎只能发育后中脑、神经管、心脏组织和肠管。因此，这些模型不能再现从发育到神经元的全部过程。

　　源自胚胎外组织的信号对于外胚层的模式化和驱动前后轴的建立至关重要。在这一要求的指导下，我们通过将ES细胞与来自胚胎前体的TS细胞和来自VE前体的XEN细胞聚集在一起，组装成胚胎。用瞬时表达VE主调控因子GATA4的ES细胞（iXEN细胞）代替XEN细胞，提高了所得ETiX胚胎的效率和发育潜力。ETiX胚胎指定了一个前组织者，即前内脏内胚层（AVE），它迁移到原始条纹的位置，以启动胃肠运动，这对后续发育至关重要。

　　在这里，我们将我们以前的方法--ETiX胚胎完成了胃肠发育的形态事件--与移植后小鼠胚胎培养的方法结合起来，表明ETiX胚胎可以在神经元发育后发展到相当于受精后8.5天的自然胚胎。具体来说，他们建立了所有的脑区、神经管、跳动的心脏和肠管。神经管的两侧是发育中的体细胞，原始生殖细胞（PGCs）在尾部区域形成。这个完整的胚胎模型在形成血岛的胚胎外卵黄囊内发育。因此，胃胚和神经胚提供了一个强大的、与生理学相关的植入后胚胎发育模型。

　　在这里，我们展示了小鼠胚胎和胚胎外干细胞的组装，以形成一个胚胎模型，开发大脑、神经管、心脏、前肠、体细胞、尿囊、原始生殖细胞和卵黄囊结构。这个胚胎模型能够完全通过这三种干细胞类型的自我组织来实现，而不需要提供额外的外部信号线索。与其他干细胞衍生的胚胎模型相比，neurulating胚胎以一种与自然胚胎非常相似的方式进行头褶结构的形态发生。我们的胚胎的这种扩展发展可能依赖于它们形成前部信号中心（AVE）的能力，该中心保护前部胚胎区域不受促进后部发育的信号影响，并使原始条纹的位置正确，以便进行胃肠发育，就像在自然胚胎中一样。这些事件一起使原始条纹前面的区域能够正确指导前脑和中脑的形成。ETiX胚胎的自然发育运动使它们能够进行神经管的形成，开始体细胞发育，并产生中胚层结构，包括心脏样结构。到目前为止，我们还没有研究过建立肠道及其相关器官的内胚层祖先以外的发育，可能有必要优化培养条件来实现这一点。然而，没有理由怀疑，在适当的培养条件下，ETiX胚胎体的发育不会在培养中进一步进行。

　　虽然ETiX胚胎体的胚胎系相当接近于自然发育，但胚胎外系显示出一些偏差。这可能反映了与母体环境缺乏接触（天然胚胎是在ECP已经开始发育时被回收的）。事实上，我们和其他人报告了一个类似的胚胎模型，其中TS细胞与诱导表达CDX2的ES细胞进行了交换。这些研究补充了以前关于使用ES细胞形成ExE系的胚胎的报告。胚胎外系仅来自ES细胞的胚胎也能发育到神经阶段。这发生的效率低于合成胚胎，其中只有胚外XEN细胞来自ES细胞。我们的研究表明，具有诱导性TS细胞的胚胎在其胚外区的发育中表现出更大的缺陷，与胚胎组织形成的缺陷有关。因此，尽管将ES细胞重新编程为滋养层-滋养层细胞系是产生完整胚胎模型的一个有价值的方法，但它需要进一步优化。

　　值得注意的是，我们能够复制Pax6基因敲除在neurulating胚胎中的后果，这说明了这种完整的胚胎模型的潜力，可以在不需要实验动物的情况下剖析调节发育的遗传因素。我们预计该系统将被广泛用于解剖分子途径和筛选影响胚胎发育的化学实体。由于ETiX胚胎捕获了发育的广泛方面，它们为揭示发育和疾病的机制提供了重要机会。

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