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　　今年的盖尔德纳基金会生物医学研究奖被授予约翰·迪克，他和他的团队所引入的关于癌症干细胞的技术和概念上的进步，对血液学和肿瘤学领域的许多突破性发现具有高度的影响力和工具性。来自同一肿瘤的单个癌细胞在转录程序、突变、代谢特征和功能正常方面表现出实质性的异质性，约翰·迪克的开创性发现和引入的概念对塑造对肿瘤内异质性的理解和LSCs的识别具有重要意义。约翰·迪克的开创性工作指出了根除治疗耐药的LSCs对于预防白血病复发的重要性。最后，考虑到细胞可塑性作为癌症异质性的另一层动态层，即对治疗压力的反应，进一步细化了白血病和实体肿瘤的CSC概念。CSC的概念不仅对我们理解癌症有广泛的意义，而且对设计更有效的未来治疗方案也有广泛的意义。

　　许多组织的细胞再生是由小群体的组织特异性成体干细胞驱动的。成体干细胞再生的一个主要例子是造血干细胞(HSCs)，它存在于成年哺乳动物的骨髓中。造血干细胞能够自我更新，并负责血液和免疫细胞的产生和再生。造血系统由顶端的造血干细胞分层组织，逐渐产生更特化的祖细胞群，最终分化为有功能的成熟的血液和免疫细胞。多种血液癌，如白血病，都来自于造血干细胞和祖细胞(hspc)，通过逐步获得遗传和表观遗传畸变，重新编程并随后改变健康的造血系统。恶性转化通常会导致hspc的分化受阻，从而导致功能失调的白血病祖细胞在骨髓或其他造血器官中的积累。白血病和许多其他癌症一样，显示出巨大的肿瘤内异质性。最重要的是，与健康造血系统的层次组织类似，白血病保留了一个层次结构，白血病干细胞(LSCs)表现出无限的自我更新能力，助长了大部分白血病。由于LSCs和正常的造血干细胞一样，有能力进入可逆的静止/休眠状态，它们被认为可以抵抗标准的化疗，并形成细胞库，通过在缓解后重新启动疾病来驱动复发。在过去的35年里，John Dick及其同事的开创性研究为我们详细理解人类造血干细胞和肝干细胞如何控制健康的造血系统和恶性白血病系统的各自层次铺平了道路。这些发现为癌症干细胞(CSC)概念奠定了基础。它指出癌症在功能上是异质性的，通常只包含少数具有无限自我更新潜能的干细胞样癌细胞，称为CSCs，能够在看似成功的治疗后进行克隆再生肿瘤。CSC的概念得到进一步发展，对理解和治疗白血病等分级组织的癌症和许多实体癌症具有深远的影响。2022年4月4日，Andreas Trumpp等人在cell杂志上发表了一篇名为“Cancer stem cells: The adventurous journey from hematopoietic to leukemic stem cells”的前沿综述，从造血干细胞和白血病干细胞中概括了癌症干细胞的起源及发展过程。

　　研究人类造血和白血病的模型系统和工具在20世纪60年代，詹姆斯·蒂尔和欧内斯特·麦卡洛克的开创性工作标志着现代造血干细胞生物学领域的开端。在小鼠移植模型中发现将骨髓转移到辐照小鼠中导致脾脏中克隆菌落的形成，由多个成熟的血液和免疫细胞组成，这些细胞是由罕见的、自我更新的多能祖细胞启动的。接下来几十年里，利用荧光活化细胞分选(FACS)结合致命辐射小鼠重建试验，对小鼠造血干细胞进行了详细的描述。之后，以Weismann, Nakauchi, Morrison和 Eaves等为首建立了细胞表面标记物谱的鉴定，以分离纯化小鼠造血干细胞，即使在单个造血干细胞移植后，也可以重建和维持造血系统。然而，由于缺乏足够的体内模型和工具，对人类造血干细胞及其白血病的研究仍然更具挑战性。特别是小鼠免疫系统对人类造血干细胞的排斥反应，以及支持小鼠造血所需的内源性小鼠细胞因子的交叉反应性缺乏，是开发人类造血系统异种移植模型的主要障碍。1988年，约翰·迪克和同事们成功地引入了异种移植小鼠模型，通过将健康和恶性的人类骨髓移植到严重免疫缺陷的小鼠中，克服了这些障碍。这些异种移植试验首次使人类星状细胞功能的研究成为可能，概括了人类疾病的病理生理学，并为精确计数人类星状细胞活性提供了一种方法。图1：单个人HSC的植入。

　　人类星状细胞分化的途径每天有超过3000亿的血液和免疫细胞产生，由一个复杂的细胞分化程序协调，从一个小池的造血干细胞开始。近年来，单细胞基因组技术的出现已经减少研究这种复杂生物系统的细胞异质性。几十年前，约翰·迪克就已经认识到描述人类造血系统中复杂的细胞关系对于理解造血功能的重要性。首先，通过将克隆条形码与异种移植模型相结合，揭示了不同类别的造血干细胞在增殖和自我更新潜能上不同的造血干细胞位于造血层次的顶端。随后，约翰迪克建立流式细胞仪，使高效造血干细胞长期自我更新能力并分化成血液和免疫细胞。高度纯化的HSPC群体和单个热休克蛋白的分子、细胞和功能特征导致了谱系划分点的识别，并揭示了巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、红细胞和巨核细胞谱系承诺途径的关键见解。这些研究塑造了我们如何看待人类血液形成，促进了造血过程中的一些范式转变，并帮助建立了一个完善的造血干细胞谱系承诺模型，这与最近的小鼠造血模型相一致。图2：逐步获得基因畸变将健康的造血干细胞转化为白血病前的造血干细胞和LSC。

　　干细胞作为白血病的细胞来源追踪人类癌症的细胞起源仍然是癌症研究中最具挑战性和争议性的课题之一。由于未分化的白血病细胞和造血干细胞的高度重叠特性，约翰·迪克和他的同事们在1990年代假设原始干细胞或早期祖细胞可能构成细胞起源恶性转化的AML。在正常造血祖细胞中BCR-ABL易位和非白血病干细胞中AML1-ETO转录本的鉴定为健康造血干细胞可成为靶点提供了第一个遗传证据。与健康的造血干细胞相比，这种白血病前3DNMT3A突变的造血干细胞在化疗中存活，并显示出增殖优势，因此如果被其他突变完全转化，可以作为复发的来源（图2）。在2014年，一个长寿的、多能的白血病前干细胞的概念获得了两项具有里程碑意义的研究的意外支持，这两项研究对来自健康捐赠者的数万份血液样本进行了DNA测序。这些分析揭示了克隆造血现象，这是一种发生在大量健康老年个体中的血细胞克隆扩增，其DNMT3A或其他基因在血液癌中也经常发生突变。根据白血病前造血干细胞的概念，不确定潜能的克隆性造血功能(CHIP)是由单个突变的造血干细胞产生的。它启动了一个终生保持的基因相同的血细胞克隆，每个细胞都携带相同的突变（图2）。CHIP的存在与血液癌和心血管疾病发展的风险增加有关，后者可能是由成熟突变细胞，如巨噬细胞的故障引起的。综上所述，这些发现为健康的人类造血干细胞作为白血病起源细胞的作用提供了关键证据，并强调了将白血病前造血干细胞鉴定为白血病的临床相关性克隆性造血功能的来源和AML其他血液癌的前体。图3：克隆性造血（CH）普遍存在，并与特定环境的不良健康结果相关。

　　白血病中的干细胞层次结构在过去的50年里，癌细胞和组织干细胞显然有许多共同的特征，包括高增殖能力、长期的自我更新潜力，以及调节干细胞性的分子途径的活性。约翰·迪克在白血病和实体癌症方面的开创性工作有助于理解干细胞和癌症之间的关系。研究表明，大多数白血病细胞在急性髓系白血病(AMLs)的增殖和自我更新能力有限。这一发现标志着CSC的第一个功能性证明，这个概念被进一步扩展到实体肿瘤，并在几年后由欧文·威斯曼和他的同事进行了改进。重要的是，白血病层次顶端的LSC被认为是白血病类似于健康星状细胞的燃料。LSCs被发现与造血干细胞共享各种特性，包括长期自我更新能力，产生分化细胞的能力，重叠的免疫表型，能够可逆地进入静止细胞周期状态，基因调控网络干细胞相关基因表达程序。事实上，一个包含LSC特征的17个基因，具有高度预后并预测治疗反应。这些研究不仅令人印象深刻地证明了LSCs在AML中的临床相关性，而且还建议白血病应根据其干性特征进行不同的治疗。基于这些发现，目前正在开发一种标准化的实验室测试，旨在使个性化的治疗决策能够考虑到AML的干性特征。实体肿瘤中的CSC模型癌细胞的干细胞性特征可能有所不同，并可能被分层组织，这些发现刺激了从2000年开始在实体肿瘤中寻找CSCs的努力。虽然并非所有的癌症都被认为是严格的分层组织的，但许多人类CSCs已经在实体肿瘤中被鉴定和表征。2007年，JohnDick发现并深入描述了结肠癌中的CSC，证明了这种癌症的层次组织。关于癌症的层次组织的发现引发了今天公认的关于肿瘤中单个癌细胞的复杂异质性的概念。重要的是，这种异质性并不局限于基因突变，还包括非遗传特征，如转录程序、代谢表型、功能特性和（微）环境的影响。在这种背景下，JohnDick的研究表明，单个细胞的干细胞特性和增殖能力等非遗传特征与克隆进化获得的遗传异质性相一致，将CSC概念与遗传进化模型相协调（图2）。值得注意的是，并非所有的癌症都被认为是严格的等级组织的。谱系追踪方法表明，在一些肿瘤中，CSC特征不是一种固定的表型，而是具有某种可塑性的基础Cell 癌症干细胞的起源和发现——从造血干细胞到白血病。因此，CSC模型的细化概念认为细胞可塑性是CSCs的一个共同特征。正常体细胞对感染、炎症或有毒物质作出反应的再生活动，CSCs能够使其表型和行为适应包括治疗压力在内的外部刺激。后者的例子包括上皮-间充质转化(EMT)、神经内分泌分化、代谢可塑性，或可逆的静止和衰老。所有这些特征都有助于CSCs的治疗耐药性。例如，BCL-2拮抗剂威尼托克拉斯专门针对AMLLSCs，是少数在临床环境中被证明靶向CSCs的批准药物之一。为了逃避这种治疗压力，LSCs可以利用其代谢可塑性，上调其脂肪酸代谢，从而在治疗中存活下来。此外，在治疗和进化压力下，可塑性的增加可能与从非csc状态到csc样状态的转换有关，通过逐渐去分化促进逃避策略。考虑到干细胞可塑性是CSC的关键成分，可以解释为什么在临床环境中很难制定有效的对抗CSC的策略。CSC可塑性的概念为JohnDick等人开发的癌症系统的遗传和表观遗传异质性模型增加了第三个动态层（图2）。通过应用表观遗传药物或通过免疫疗法消除CSC来抑制和利用CSC的可塑性，可能成为未来对抗CSCs和预防癌症复发的策略的重要组成部分。教授介绍：

　　Andreas TrumppAndreas Trumpp教授是德国癌症研究中心（DKFZ）干细胞与癌症部门的负责人，也是德国海德堡海德堡干细胞技术与实验医学研究所（HI-Stem）的创始常务董事。他的团队的目标之一是阐明造血干细胞自我更新和分化的分子和细胞基础，以及描述干细胞生态位单元内复杂的动态相互作用。此外，该小组最近建立了一个项目，从功能上描述白血病和癌症的不同级别的恶性干细胞。模型系统分析结合主要患者来源样本用于开发创新策略，在临床环境中检测和靶向癌症和转移干细胞。参考文献：Trumpp and Haas, Cancer stem cells: The adventurous journey fromhematopoietic to leukemic stem cells, Cell (2022),2022.03.025dLsct.com，