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　　发育中小鼠胚胎的血液产生是通过多个解剖位置且多次产生的。在此期间，成体再增殖的造血干细胞（HSCs）出现，称为EHT的过程，产生数百个造血祖细胞并在细胞簇中积累。其中一些细胞代表前HSC，其中一部分成熟为最终的HSC ( dHSC )。人们普遍认为，这些dHSC的定义是它们能够重建受体的造血系统，并在胎儿晚期和成人建立和促进血液生成。

　　波士顿儿童医院干细胞项目的Fernando Camargo博士领导的研究表明，远比通过移植估计的数量更多的簇细胞参与成人造血，并且簇细胞在功能和转录上是异质的。然而，这些细胞在体内的确切命运尚不完全清楚，主要是因为以前的研究已经使用胚胎破坏和移植来表征细胞群。“从历史上看，人们一直认为我们的大部分血液来自极少数最终成为造血干细胞的细胞，”Camargo博士说，“然而，我们惊讶地发现另一组并非来自干细胞的祖细胞，它们在胎儿生命中占据大部分血液，直到成年，然后逐渐开始减少。”研究人员发现的胚胎多能祖细胞 (eMPP) 可能会为增强老年人免疫系统的疗法提供新思路。另外，还可以为血癌Nature重磅：最新干细胞研究颠覆了人们对血液形成的认知！，尤其是儿童血癌提供新的线索，且有助于提高骨髓移植的疗效。相关成果近期发表于《Nature》。

　　图1 小鼠胚胎脐动脉壁中诞生的早期造血细胞簇。红色细胞代表胚胎多能祖细胞 (eMPP)。

　　团队应用了他们几年前开发并记录在《Cell》中的条形码技术。他们使用一种称为转座酶或 CRISPR基因编辑的酶，将独特的基因序列插入胚胎小鼠细胞中，使所有从它们衍生的细胞也携带这些序列。这使团队能够跟踪所有不同类型血细胞的出现以及它们的来源，一直到成年。在这个模型中，细胞可以通过它们各自的转座子 (Tn) 整合位点进行遗传和唯一标记。在怀孕的母体中，单次眶后注射多西环素（Dox）可以标记大约5-35 %的造血区。通过在 mRNA和蛋白质水平检查SB诱导，并测量Dox注射后的转座率，作者估计了Dox给药后 12-36小时的细胞条形码窗口。

　　实验数据证实了eMPPs群体的存在。此外，考虑到iE13.5标记的HSC的初始贡献相对较低，即使在初始播种和归巢到骨髓中之后，发生在胎儿肝脏生态位内的大多数HSC分裂主要是对称的扩张。

　　作者进一步研究了LT-HSC和eMPP的谱系输出概况，以揭示潜在的偏差和随时间的变化。作者观察到HSC的总体克隆贡献增加，特别是在粒细胞内和巨核细胞隔室。然而，LT-HSCs 对B细胞池的相对克隆贡献仍然很低。另一方面，尽管eMPP克隆在一岁时显示出骨髓输出减少，但它们对B细胞室的相对贡献没有变化。这些差异突出了eMPP和LT-HSC之间谱系产生的潜在内在偏差，并表明前者是终生淋巴产生的主要来源。

　　理论上，恢复免疫系统的活力包括两种方法：通过生长因子或免疫信号分子延长eMPP细胞的寿命，或者用基因疗法或其他方法治疗造血干细胞，使它们更像eMPP。

　　为了验证作者对长寿命eMPP的发现并克服与条形码实验相关的采样问题，作者使用了基于经典驱动程序的谱系追踪系统。实验结果表明，在胎儿肝脏阶段存在长寿命的eMPP，这至少在原生环境中对整个成年期的血液维持有很大贡献。

　　图3 胎儿肝脏存在长寿命的Flt3+ eMPPs，有助于多样的造血功能。

　　Camargo团队还更好地解读了eMPP对血癌的潜在影响。例如，主要发生在老年人的髓性白血病会影响粒细胞和单核细胞等骨髓血细胞。作者认为这些白血病可能起源于造血干细胞，而儿童白血病（主要为淋巴性白血病）可能起源于eMPP。

　　最后，作者意识到血液中的两种类型的母细胞可以彻底改变骨髓移植。“当我们尝试在小鼠身上进行骨髓移植时，我们发现eMPP不能很好地移植，它们只持续了几周，”Camargo说，“如果我们可以添加一些基因来使eMPP长期移植，它们可能成为骨髓移植的更好来源。它们在年轻的骨髓供体中比造血干细胞更常见，并且它们已准备好产生淋巴样细胞，这可能会导致更好的免疫系统重建和移植后更少的感染并发症。”

　　结论：作者确定了MPP的早期胚胎，它负责大部分多系成人血液输出。研究结果表明，最终波前HSC可以产生两种不同的群体，构成成人造血系统——eMPP和最终HSC。eMPPs的贡献在出生后早期占主导地位，随着年龄的增长而减少，并且是大多数终生淋巴输出的原因。相反，成人HSC的贡献随着年龄的增长而更加突出，其淋巴生成受限并且偏向于巨核细胞谱系的生成。这些偏差是否是基于其细胞祖先的表观遗传编码，或者是衰老生态位的结果，仍有待进一步评估，并且也可能是特定年龄对白血病转化的易感性的基础。来自这两个群体的成熟血细胞的其他功能差异仍有待发现。另外，实验数据表明，这些eMPP具有组织干细胞的主要特征。因此，移植不可知的方法有利于识别和分类造血发展过程中的新种群和层次。

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