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　　由于心脏包含心肌细胞和其他类型细胞，因此心脏再生不仅需要有收缩功能的心肌细胞，同时也需要新生血管以提供心肌细胞营养。EPDC具有在体外和体内分化为成纤维细胞、冠状动脉平滑肌细胞和冠状动脉内皮细胞的潜力。研究发现，心肌梗死后心外膜细胞激活并促进成纤维细胞、血管内皮细胞增生，低等脊椎动物心肌梗死后内源性心外膜细胞激活并诱导新的心肌细胞生成，以取代丢失的心肌细胞，而小鼠心肌梗死后诱导生成的心肌细胞数量显著减少。胸腺素β4可使成人心外膜细胞恢复多能性，在心脏发育过程中心肌分泌的胸腺素β4可刺激EPDC向内迁移并分化为冠状动脉平滑肌细胞，胸腺素β4可以诱导体外培养的成人心外膜细胞大量增殖，并分化为Ⅰ型前胶原成纤维细胞、表达平滑肌肌动蛋白α的平滑肌细胞和表达血管内皮生长因子受体2的内皮细胞，胸腺素β4也可刺激成人心外膜细胞分化为表达肌钙蛋白T的心肌细胞心脏再生的干细胞研究进展（下）。

　　肾母细胞瘤-1(Wilms tumor-1，Wt-1）与激活心外膜细胞有关，可以使心外膜细胞再生及分化为心血管细胞；心包液中含有的外泌体可以增加梗死周边区血管密度并降低心肌细胞凋亡率，从而改善心功能，这些保护作用与外泌体激活心外膜细胞有关。卵泡抑素样1蛋白（Fstl1）是心外膜细胞分泌的一种活性蛋白，可通过刺激心肌细胞重新进入细胞周期进行增殖，逆转心肌死亡和心室重塑，改善心肌梗死后心功能。

　　Ding等的研究显示，在心肌梗死后小鼠心脏的心外膜层有WT-1/PDGFR-ɑ及Ki-67的表达，心外膜细胞层的平滑肌细胞能迁移到心外膜下层的坏死组织中，并参与梗死边界区新生血管形成。通过Wnt/β-catenin信号通路可以诱导人多能干细胞分化为心外膜细胞，这些分化的心外膜细胞含有心脏本身心外膜细胞的许多特征，包括上皮细胞的形成、心外膜蛋白Wt-1/TBX18和ALDH1A2的表达、生产成纤维细胞和血管平滑肌细胞，且这种心外膜细胞在TGF-β抑制剂作用下能长期自我更新。

　　心外膜下心肌中检测到表达KI-67+的心肌细胞，也证明心外膜细胞能分化为心肌细胞，但心外膜细胞分化为心肌细胞的概率很低，仅不到1%。心外膜细胞向间充质细胞转变过程由心肌细胞和心外膜细胞来源信号分子调节，心外膜缺失特异性FGFR1/2、PDGFRα或者PDGFRβ会导致该过程不正常化及心外膜来源细胞分化能力缺陷，而TGFβ2/PDGFBB诱导的心外膜细胞向间充质细胞转变过程需要激活核因子-κB。

　　心外膜来源细胞可以成为促进损伤心肌再生的一种有效细胞类型，为心脏再生提供了一种可行途径。然而，心外膜细胞激活及向间充质细胞转变过程的分子机制尚未明确，如何有效激活心外膜细胞仍是目前研究的重点。另外，胚胎心外膜细胞的信号通路和受体水平与成人心外膜细胞不同，识别两者的差异有助于更好地研究心外膜细胞对梗死后心肌的保护作用。

　　一项干细胞治疗急性心肌梗死患者临床试验的荟萃分析显示，与标准疗法比较，干细胞治疗急性心肌梗死患者可提高左心室射血分数，治疗6个月后增加了2.23%，12个月后增加到3.91%；BMSC治疗急性心肌梗死患者6个月后左心室射血分数增加2.12%，但其改善并不明显。干细胞疗法虽然显示出治疗6个月后左心室收缩功能改善及心肌梗死面积减少趋势，但与对照组比较，干细胞治疗并没有明显减少心肌梗死面积，也没有明显改善左心室舒张功能。这也让我们怀疑，干细胞治疗急性心肌梗死是否仅仅增强了左心室收缩功能，而没有促进心肌再生，没有促进心脏结构修复，或者促进心肌再生的速度很慢，以至于短期效果并不显著。

　　干细胞来源的心肌细胞大多为不成熟心肌细胞，如肌原纤维束结构比较散乱，心肌细胞长度不够或者只能部分表达心肌细胞特异性蛋白等。对于iPSC来说，病毒介导的转基因整合体可能导致外源基金插入部位基因突变或相邻片段基因表达改变，可能导致细胞功能失调、肿瘤及相关疾病。此外，这些外源基因的持续表达会增加肿瘤形成风险，如C-myc基因的持续表达会增加小鼠形成肿瘤的风险。iPSC和ESC移植会导致畸胎瘤和心律失常等，且干细胞移植有存活率低的问题。骨髓来源干细胞移植入体内后，只有不到5%的细胞能够存活下来并发挥促心脏修复作用。此外，异源性干细胞移植可能会造成严重的免疫排斥反应，胚胎干细胞存在伦理问题。

　　近年来，随着干细胞相关研究的不断深入，干细胞诱导心脏再生技术不断获得突破，心肌细胞再生从不可能成为了可能。然而，干细胞诱导心脏再生研究仍有许多问题没有解决，目前大多数研究只限于体外细胞实验和龋齿类动物实验。出于安全考虑，用于实验动物心脏再生的研究方法并不一定适合应用于人类心脏再生研究，且缺乏干细胞治疗心肌梗死后心脏再生的临床试验，无法评估其疗效。

　　干细胞诱导心脏再生的机制目前还未明确，需要深入研究避免致瘤及致心律失常等风险，诱导更为成熟的心肌细胞并开展临床试验以评估疗效。一些细胞因子和microRNA可以促进干细胞分化为成熟心肌细胞，通过改善心肌细胞微环境提高干细胞移植存活率，通过激活相关信号通路促进心肌增殖。相信随着研究的深入，干细胞疗法必定能逐步应用于临床，为心肌梗死患者带来更多获益。dLsct.com