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　　干细胞作为一种能够自我更新和分化的细胞类型，已经为世人熟知。自被发现起，干细胞就一直是研究热点。通过对肿瘤发生机制的研究，一些科学家认为存在肿瘤干细胞，它们影响了癌症的发生，也促成了癌症的免疫逃逸和复发。器官再生研究者和外科医生期望能利用干细胞的分化再生能力，诱导构建人类器官，以弥补异体供体的不足和严重的免疫排斥反应。自新冠肺炎疫情爆发以来，干细胞也被应用到了重症以及危重症的救治探索当中，在提高救治的成功率和降低死亡率方面起到了一定的作用。

　　根据美国食品与药物监督管理局临床试验登记注册数据显示，截至2018年8月，在美国临床试验数据库美国clinicaltrials上注册干细胞相关临床试验共计6770项，其中Ⅲ期临床试验683项。在这些临床试验中，美国注册的项目为3473项，占据了一半以上，欧盟为1586项，而中国在clinicaltrials注册干细胞临床试验467项，但是许多干细胞研究可能没有被注册。干细胞临床试验已成为各国政府、科技和企业界高度关注和大力投入的重要研究发展领域，自2009年开始，全球已陆续有多款干细胞药物被批准上市，并在膝关节损伤，糖尿病等领域发挥至关重要的治疗作用。本文就干细胞药物的开发现状和国内法规对质量监控的要求进行了综述。

　　干细胞产业是指依托于干细胞采集、储存、研发、移植、治疗等产品或服务以满足人类各种医疗和应用目的的行业种类的总称。根据《2016-2022年中国干细胞医疗行业市场现状与行业前景调研分析报告》，2010年全球干细胞产业市场规模为215亿美元，到2015年时已增至635亿美元。预测到2020年，全球干细胞市场规模达到4000亿美元。

　　经过多年发展，欧美的干细胞产品链已趋近成熟，国内也构建了相对完整的产品链，目前干细胞行业可以分为上中下三个部分，如图2所示。上游主要是指干细胞的分离和储存，主要包括脐带和脐带血干细胞、脂肪干细胞和各类干细胞的分离储存以及干细胞库的建立。目前我国国内主要有7大脐血库，分别是山东、北京、上海、天津、广州、浙江和四川脐血库。

　　干细胞行业的中游主要指的是干细胞增殖和新药的研发，这一部分主要由生物医药类高新技术企业和高校院所承担，例如美国的欧西里斯Osiris，国内的西比曼生物科技等[6, 10]。在行业下游应用领域，主要是由开展干细胞治疗的机构组成，以体系三甲医院为主。国内比较成熟的干细胞医疗机构有302医院、海军总医院、武警总医院和天坛普华医院等。截止到目前，国家批准的干细胞临床治疗研究医院已有118家，其中包括军队系统的医院12家。而基础研究领域和相关试剂耗材领域属于产业链前的部分，这一部分主要以高校科研院所为主，并包括部分培养基等试剂耗材生厂商。

　　随着对于干细胞药物开发的大力投入，和各国政府部门的支持，目前国际上已有多个干细胞产品获批上市，其中美国6个（含联合），韩国4个，欧盟3个，澳大利亚1个，加拿大1个，意大利1个，印度1个，日本1个，我国目前还没有干细胞药品获批上市，如表1所示。

　　2009年我国将自体干细胞和免疫细胞列入第三类医疗技术，允许通过能力审核的医疗机构开展第三类医疗技术的临床应用。由于监管体制相对宽松，部分医疗机构科室在未经批准的情况下，纷纷开展免疫细胞治疗项目，各种形式的临床试验和临床应用项目迅速增加。

　　但直到2015年国家卫生计生委取消第三类医疗技术的准入审批，没有任何医疗机构获准开展自体干细胞或免疫细胞的临床应用。2015 年 8 月国家卫生计生委和食药总局共同组织制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》，规定医疗机构开展干细胞临床研究前需向国家卫生计生委及食药总局备案，并可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。

　　2016年4月，“魏则西”事件经过媒体宣传持续发酵。5月，卫计委召开关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的会议，明确要求所有类型的免疫细胞治疗技术停止应用于临床治疗，仅限于临床研究。免疫细胞治疗在国内进入停滞期浅谈干细胞治疗药物研究进展及质量控制。

　　2017年12月《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，明确了免疫细胞产品以药品形式进行监管。

　　截至 2018 年底，通过卫健委备案开展干细胞临床研究的医疗机构有110余家，27个干细胞临床研究项目按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》（国卫科教发〔2015〕48号）的规定完成了备案。

　　2019年2月，卫健委出台《生物医学新技术临床应用管理条例》，用于规范生物医学新技术的临床阶段研究和转化应用。3月又发布《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》。

　　细胞治疗药物作为“活”的药物，其在质量控制方法上与传统生物药有较大差别。目前主要来源自体细胞，因此属于个体化药物，即每个病人都是单独一个批次。因此质控的CQA难以制定。另外主要依赖于生物学实验来检测产品质量。

　　细胞质量评价体系中的管理体系/标准/规范如图3所示。整个评价体系包括产品研发全过程质量管理，中间过程及终末产品检验及放行复核质量检验。

　　根据《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》，目前细胞治疗产品的质量控制分为四个大的方面，分别为安全性（Safety），纯度（Purity），潜能性（Potency）以及均一性（Identity）。具体检测项目如下图4所示。

　　细胞浓度活率测试方面，其是很多生物学实验的基础，比如细胞生长速率测定，细胞因子检测，细胞生物学效应检测方面，细胞计数是这些实验的第一步，这一步如果错误，那么结果波动大是预料之中的。另外在在细胞培养过程中，极为重要的一点是优化细胞培养条件。细胞的浓度，活率，结团率，形态是了解反应器中细胞培养状态的重要指标。总而言之，干细胞从细胞收集开始到最后的产品回输，浓度活率一直是最关键的指标之一。

　　2018年9月，美国药典（USP-NF）出台了关于细胞冷冻保存的政策，文中明确提出，对于冻存复苏的样本，类似于台盼蓝的染料来检测细胞完整性的方法用的越来越少，因为其不能很好的辨别冻存和复苏的细胞，这种检测方法经常需要特定细胞种类并且指定合适的浓度和时间。当下荧光染料越来越多的应用于复苏细胞的浓度活率检测。详情可以查看，该文章：浅谈美国药典（USP-NF 1044）中冻存复苏细胞活率检测问题。

　　既然浓度活率对于干细胞整个生产过程这么的重要，小编自作主张的调研和试用了市场上最畅销的几款细胞计数仪，尤其衷爱我国自主研发生产的Countstar Rigel荧光细胞分析仪。不得不说，这款产品的智能、精准、合规满足了小编对细胞计数仪所有的想象。

　　作为新时代年轻人，触屏的使用已经深入人心，这款产品的设计也让小编有告别传统PC时代，与科技进步共发展的认同感。只需动一动手指，即可全自动获得细胞分析结果和图像。高质量的图像可通过多点触控放大或缩小，让你看得真切，让小编对结果的真实性不再怀疑。三分钟检测五个样，用这样的神器，老板再也不用担心我的计数速度啦。

　　正是这款小小的荧光细胞分析仪其实具有大智慧。除细胞浓度活率检测外，对于MSC的CD分子检测，与FCS软件结合分析得到细胞图像和类流式数据；等测试这款仪器也能进行很好的分。详情可以查看，该文章：Countstar Rigel全自动细胞荧光分析仪在干细胞领域的应用。

　　小编亲测，使用AOPI活率检测程序测试细胞浓度和活率，看一遍即会使用，5槽测试结果CV＜5%，线，多台仪器间测试结果一致。多个地区，多类样品，多个人开展测试，也不再担心数据的一致性。

　　Countstar Rigel 的AOPI细胞活率测试，可用原代干细胞、冻存复苏细胞活率检测，干细胞的培养状态，增殖率和活率，产品释放质量控制，在干细胞治疗整个质量控制过程均可使用。

　　目前，市面上用于干细胞计数和活力分析的方法主要有显微镜手工计数法和细胞计数仪自动计数法。而随着大家对质量要求的增高，测试方法能否完美符合FDA21 CFR Part11及GMP的要求就至关重要。该仪器可以为客户提供符合FDA21 CFR Part 11要求的安全用户登录系统、多级用户管理权限及审计追踪，同时可以为客户提供3Q验证服务，以及可对接或定制符合GMP要求的云端或者实验室管理系统实现对数据的管理。Countstar合规性如下图所示。dLsct.com，