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　　肿瘤干细胞的研究与进展郭航，刘文超第四军医大学西京医院肿瘤科，陕西西安710038近年来，随着肿瘤基因水平、转录水平和肿瘤免疫方面的研究发展，肿瘤的发病机制逐渐踢朗化，肿瘤患者的生存率也大大提高，但仍然存在着复发、转移以及对传统放化疗抵抗的问题。传统观念认为，肿瘤的发生发展是由瘤体肿瘤细胞共同增殖的结果，但是随着研究的深入，科学家们发现并非所有的肿瘤细胞都能无限制的生长。只有一小部分具有干细胞特性的细胞亚群具有自我更新和分化的潜力，是肿瘤细胞的起源，于是提出了肿瘤干细胞这一全新的理论。根据AACR( Am eri canAs．soci ati on for Cancer Rese...

　　肿瘤干细胞的研究与进展郭航，刘文超第四军医大学西京医院肿瘤科，陕西西安710038近年来，随着肿瘤基因水平、转录水平和肿瘤免疫方面的研究发展，肿瘤的发病机制逐渐踢朗化，肿瘤患者的生存率也大大提高，但仍然存在着复发、转移以及对传统放化疗抵抗的问题。传统观念认为，肿瘤的发生发展是由瘤体肿瘤细胞共同增殖的结果，但是随着研究的深入，科学家们发现并非所有的肿瘤细胞都能无限制的生长。只有一小部分具有干细胞特性的细胞亚群具有自我更新和分化的潜力，是肿瘤细胞的起源，于是提出了肿瘤干细胞这一全新的理论。根据AACR( Am eri canAs．soci ati on for Cancer Research) 2006年给出的定义，肿瘤干细胞( cancer stemcel l ，CSC) 是肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。本文将对肿瘤干细胞的特性和研究进展做一简要综述。1肿瘤干细胞的来源和生物学特点1．1肿瘤干细胞的来源关于肿瘤千细胞的起源目前有3种学说：①突变首先发生在干细胞，影响其非对称分裂；进一步突变则发生在干细胞的子细胞，影响基因组的稳定性，导致细胞恶性转化。②少量干细胞克隆累积足够的遗传学改变而获得恶性转化的潜能。③瞬时扩增细胞或分化的细胞受到持续的损伤而被赋予干细胞样特性，导致其恶性转化。无论肿瘤起源于哪种细胞，已有越来越多研究证明，肿瘤内存在着一小部分类似正常干细胞特性的肿瘤起始细胞。1．2肿瘤干细胞的生物学特点自我更新TSCs与成体干细胞类似，也具有自我更新的特性。有人认为TSCs自我更新的特性是造成肿瘤复发、转移及预后不良的主要原因。正常干细胞通过不对称分裂在实现自我更新的同时，也通过分化和细胞周期的有序进行，为机体在生命过程中维持恒态( hom eostasi s) 起了不可替代的作用。TSCs通过自我更新维持着肿瘤的持续牛长。rIscs积累所在肿瘤的基因突变，正是这些基因突变导致肿瘤细胞的过度增殖，乃至转移播散。1．2．2分化潜能分化潜能也是TSCs的重要特征之一。TSCs在体外及体内具有分化能力，其子代细胞应呈现分化特征的表型及其相应标志。例如肝癌的干细胞分化成具有甲胎蛋白( AFP) 、细胞因子8( CK8) 、CKl 8、CK7和CKl 9等肝脏细胞( 肝细胞或胆管细胞) 分化标志物的癌细胞。1．2．3高致瘤性TSCs的致瘤性因肿瘤种类不同差别较大，主要从两个方面进行评价：①TSCs的体外克隆形成能力，即源自原发性肿瘤组织或肿瘤细胞系的TsCs，在软琼脂或基底膜类似物上形成的克隆数及其大小。②TSCs在免疫缺陷动物体内的肿瘤形成能力，即将分选的相『卅数量的TSCs和非干细胞分别原位或异位接种免疫缺陷动物，观察其在相同时间内成瘤情况( 统计成瘤动物数，比较形成肿瘤的大小等) 。多项试验结果证明TSCs比非TSCs具有更高的成瘤潜能。I．2．1 2071．2．4治疗抵抗药性是TSCs的特性之一。CSC多处于静息期，即长期处于细胞生长周期的Go期，不像大多数快速增殖的肿瘤细胞，常规放化疗都不易消灭它，即使99．99％肿瘤细胞都被杀死了，但只要有0．01％的肿瘤干细胞还活着，就能够成为今后肿瘤复发的根源。2肿瘤干细胞研究现状目前，肿瘤于细胞的筛选方法主要是荧光活化细胞分选系统( FACS) 及磁性活化细胞分选系统( M ACS) ，大部分CSCs的实验都是以FACS筛选出的细胞群经有限稀释后建立异种和同种移植模型为基础进行的。Strasser等在转基因小鼠体内利用Eu增强子序列分别过表达癌基因cm ye和N ra$诱导B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，得到了在同品系小鼠中引起肿瘤并不需要肿瘤干细胞的参与的结论。同样的结论在G uo等的试验中也得到了证实，研究人员敲除小鼠造血干细胞中的抑癌基因Pten引起小鼠骨髓增生障碍，导致急性T淋巴细胞白血病。但是筛选出人的白血病细胞后通过有限稀释建立异种移植模型，则证明少数白血病细胞，即其中的白血病干细胞具有成瘤性。这些实验表明，肿瘤干细胞的出现频率和致瘤性会因试验体系的不同和癌基因或者抑癌基因的引入而发生很大的变化。然而，Bonnet等等证实了至少在某些类型的白血病中是存在着肿瘤干细胞的，不到细胞总数的l ％。2003年，M i chael Cl arke等将白血病研究中的实验方法应用于乳腺癌中，通过有限稀释移植具有CD44+／CIY24一／l owLi neage2表面标志的细胞到免疫缺陷的非肥胖糖尿病( N O D／SO LD) 小鼠的乳腺脂肪中，在乳腺癌的胸腔积液中发现了乳腺癌干细胞，首次证明了实体瘤中同样有肿瘤干细胞的存在。一年后，Peter Di rks等利用细胞表面标志物CDl 33，将其原位移植到N O D／SCID小鼠颅内肿瘤干细胞的研究与进展，同样找到厂脑肿瘤干细胞。从此，在其他实体瘤中的研究相继展开。在进行实体瘤的研究时，需要将应用于白血病研究中的FACS和异种移植方法进行改进。因为从实体瘤中分离出单个细胞要比从造血细胞中分离出单个细胞的难度大，而且分离出来的细胞也更脆弱。操作可能会对细胞的活力和行为产生影响，因此，有限稀释试验中这些因素和分析致瘤所需的时问都将显著影响到CSCs频率的评估。另外，免疫缺陷的宿主本身也会对肿瘤的形成效率产生影响。最近一项在黑色素瘤的研究中，Q ui ntana等通过使用白介素一2受体1链缺失的N O D／$CID小鼠( 以加重小鼠的免疫缺陷) 来改善异种移植的条件，结果对黑色素瘤细胞的检出率增加了若干个数量级。所移植的细胞中有四分之一的细胞具有成瘤性，这与之前肿瘤干细胞占肿瘤细胞总数一少部分的理论相悖。用同品系小鼠建模，分别利用p53缺失和M M TVW ntl诱导乳腺癌，证明r肿瘤细胞中很少的一部分细胞具有致瘤性，而其余大部分细胞不能致瘤。所形成的移植瘤灶与原肿