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　　由于肿 瘤干细胞特 异的细胞表面 标记很 少, 在不 同的肿瘤组 织中肿 瘤干 细胞 表面 抗原 标记也 各不 相 同, 目前对肿瘤干细胞的 分离和鉴 定还很 困难。常规 方法是首先 筛选出可能 的肿瘤干细胞 表面抗 原标记, 这些标记往往 与干细胞、祖 细胞或者恶 性肿瘤细 胞表 面抗原标记同源, 通过荧光激活细胞分选 ( fluorescence2 activated cell sorting, FACS ) 和 磁 激 活 细 胞 分 选

　　干细胞和肿瘤干细胞拥有很多几乎相同的调控因 子调控着二者的自我更新、分化以及增殖进程 [ 29] , 除此 之外它们还拥 有很多共同 的细胞表面 标记, 如肿 瘤干 细胞同造血干 细胞、神经干细 胞、放射 状胶质细 胞、粒 细胞 2巨噬细胞祖代细胞、皮肤上皮干细胞、早期骨髓间 充质祖细胞、前 列腺上皮干 细胞等都拥 有一些相 同的 细胞表面抗原标记。除此之外, 肿瘤干 细胞还具 有一 些特异的细胞 表面抗原标 记, 这些标记 大多和恶 性肿 瘤中与致癌肿瘤干细胞研究进展 (1)、转移、复发相关的标记相似 [ 30] , 也表明了 肿瘤干细胞与恶性肿瘤中癌症发生、发展、转移及复发 具有相关性 [ 31] 。

　　自我更新和分化是干细胞的标志特征, 因此确定细 胞是否具有自我更新以及增殖分化维持肿瘤的能力成为 了鉴定肿瘤干细胞的标准 [ 34] 。而在 NOD /SCID 小鼠体 内进行的一系列移植实验成为了目前符合这一鉴定标准 的最佳功能实验。在此实验中, 分离出的待测肿瘤细胞 首先原位移植到了 NOD / SCID 小鼠体内, 进而一直追踪 观察是否会有肿瘤生成以及肿瘤的发展进程, 用以评估 待测细胞是否具有形成并维持肿瘤生长及异质性的能 力。为了检测待测细胞是否具有自我更新能力, 具有阳 性标记的细胞将从新生的肿瘤内再次分离出来并移植到 新的 NOD /SCID小鼠体内进行检测 [ 35] 。

　　成并维持肿瘤 生长和异质 性的能力, 这 一小部分 细胞 被称作肿瘤干细胞。

　　肿瘤干细胞假 说最先 是由 M ack illop[ 2] 于 1983 年 提出, 他认为在 所有的肿瘤 中都可能存 在着一小 部分 细胞具有类似干细胞的特殊功能。 1997 年 Bonnet[ 3] 第 一次 在 急 性 髓 性 白 血 病 ( acu te myelo id leukaem ia, AML)中分 离 出 了一 类 细胞 表 面抗 原 标记 是 CD34 CD382的细胞, 数量约占 AML 总细胞数量的 0. 2%, 将 这部分细胞 移植至非肥 胖型糖尿 病 /重 症联合免 疫缺 陷小鼠 ( NOD / SCID)后, 会引起 AML 的发生, 而将其他 的 AML 细胞 以更大的数 量移植入 NOD /SC ID 小 鼠体 内却不能引起 AML 的发 生。以 上结果 表明这部 分拥 有 CD34 CD382细胞表面 抗原标记的 AML 细胞 可能 是肿瘤干细胞, 它们的细胞 表面抗原标 记与正常 的造 血干细胞类似, 也暗示了 AML 中的肿瘤干细胞可能是 来源于正常的造血干 细胞。在 此之后, 研究人员 使用 了类 似 的 实 验 方 法, 在 乳 腺 癌 [ 4] 、中 枢 神 经 系 统 癌 症 [ 5]、结肠癌 [ 627] 、前列腺癌 [ 8] 、胰腺 癌 [ 9]、肝癌 [ 10] 等实 体瘤中也鉴定 出了肿瘤干 细胞的存在, 进一步证 实了 肿瘤干细胞假说。

　　治疗癌症的传统方法是通过手术切除、化疗、放疗 等方法尽量去除已 经存在的肿 瘤细胞, 但是 在常规 治 疗后癌症的复发与转移仍然是在现今需要面对的严峻 问题。肿瘤干细胞假 说是近年来 提出的 一种新理 论, 为癌症的治疗方法提供了新的思路。肿瘤干细胞假说 认为只有很小一部 分细胞具有 引起肿瘤发 生、维持 肿 瘤生长、保持肿 瘤异质性的能 力。 如果传统 治疗忽 略 了这部分细胞, 即使其他大部分肿瘤细胞都被消灭, 但 肿瘤仍然会面临着复发的可能。目前在这方面的研究 还很少, 深入了解肿瘤干细胞的生物学特性, 发展出针 对肿瘤干细胞的特 殊治疗方法, 对于癌症的 治愈具 有 重大的临床意义。

　　肿瘤发生的原因普遍被认为是内在遗传物质与外 在环境相互作用的结果, 细胞生长的过程中, DNA 发生 突变, 可能会造成原 癌基因激活, 抑癌基因 沉默, 与 凋 亡相关的基因异常表达或沉默, 导致细胞的生长、增殖 或凋亡失去调控, 从而生成肿瘤, 进一步恶化后会发生 癌变 [ 1] 。传统的观点认为所有的细胞都有可能积累这 样的突变, 形成肿瘤细胞, 这种可能性发生的概率是相 同的。但近几年关于此问题研究人员提出了肿瘤干细 胞假说: 在所有的细胞中, 只有很小一部分细胞具有形

　　尽管缺 乏直接的实 验证据, 也有研 究人员认 为肿 瘤干细胞可能是干细胞同其他细胞融合的结果 [ 26] 。正

　　常的干细胞可能与其它突变细胞融合后新的细胞获得 了自我更新的 能力, 从而有 积累更多的 突变最终 发生 癌变。有实验 表明骨髓来 源树突状细 胞 ( bone marrow derived cells, BMDCs) 可 以 同上 皮 组 织 瘤 ( neop lastic ep itheliun)细胞发生融合现象 [ 27] 。除此之外, 细胞融合 因子 CD 44 是乳腺癌肿瘤干细胞的阳性标记, 也暗示了 肿瘤干细胞可能具有与其它细胞融合的能力 [ 28] 。

　　目前对于肿 瘤干细胞的 起源尚无明 确的结论, 研 究普遍认为肿瘤干 细胞可能有 两种起源: 由 正常的 成 体干细胞转化和由定向祖细胞以及分化细胞转化。 3. 1 成体干细胞转化

　　肿瘤干细胞 同正常成体 干细胞一样, 可 以自我 更 新并且不断分化, 二 者含有很多 相似的细胞 表面抗 原 标记, 暗示了肿瘤干 细胞可能是 由正常的干 细胞转 化 而来。正常的细胞成为 癌细胞需 要经历多 次突变, 而 分化后的细胞生命 周期有限, 发 生多次突变 最终形 成 癌细胞的概率很小, 但成体干细 胞具有不断 自我更 新 的能力, 拥有了更长的生命周期, 积累更多突变的几率 增大, 更可能 成为癌变 发生的 对象 [ 16217]。另 一个证 据 是乳腺癌小鼠模型内发现干细胞在癌症进一步发展前 有扩增现象产生 [ 18] , 在肺 癌以及急性髓性白血病中 也 存在这种现象 [19220] , 暗示 了肿瘤干 细胞和干 细胞二 者 之间可能具有某种联系。 3. 2 定向祖细胞转化

　　2. 1 正常干细胞 正常的 干细胞是一 类具有自我更 新能力, 并 可以

　　殊细胞。自我更新是指细胞分裂后能产生与自身完全 相同的子代细胞。胚胎干细胞是受精卵分裂发育成囊 胚时的内层细胞团, 具有全能性, 可以分化成体内的全 部组织。成体干细胞是一类在多种器官中都存在的多 能细胞, 主要负责组织的再生与修复 [ 1, 11] 。干细胞存在 于体内特定的环境 中, 微环境对 干细胞正常 发挥自 身 的功能有着重要的作用 [ 12] 。 2. 2 正常干细胞同肿瘤干细胞的比较

　　(复旦大学生命科学学院 遗传学研究所 遗传工程国家重点实验室 上海 200433 )

　　摘要 肿瘤干细胞 ( cancer stem ce l,l CSC)假说是近年来提出的关于肿瘤发生的新理论, 在所有的 肿瘤细胞中, 可能只有一小部分细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长和异质性的能力, 目前已经在白 血病、乳腺癌、脑癌等肿瘤组织中成功分离出了肿瘤干细胞, 深入了解肿瘤干细胞的生物学特性、发 展相应的鉴别方法以及特殊的治疗手段对癌症的临床治疗有着重要的意义。主要从肿瘤干细胞的 概念、起源、鉴定分离方法、与正常干细胞的比较、比率以及与肿瘤转移的关系等方面进行了综述。 关键词 肿瘤干细胞 干细胞 起源 比率 肿瘤转移 中图分类号 Q813

　　一些研究者认为肿瘤干细胞可能是定向祖细胞突 变后获得自我 更新能力后 形成的。例如, 在 髓性祖 细 胞表达 Bcl22 和 BCR /ABL 蛋白质可以使小鼠获得 髓性 白血 病 [ 21] 。粒 细胞 2巨 噬 细 胞祖 细 胞 突 变 激 活

　　肿瘤干细胞 与干细胞具 有很多相似 的特点, 如 二 者都就具有自我更 新、可以产生 大量分化细 胞以及 拥 有一些共同的细胞表面抗原标记 [ 13] 。所不同的是干细 胞在有序的调控下 发挥自己的 功能, 如在正 常的生 理 条件下, 造血干 细胞受到 细胞周 期调控因 子 p21CIP1 与 p18INK4C的调节, 大部分时间都处于静止的状态, 当造血 干细胞受到外界信 号刺激后, 才 会进入自我 更新或 分 化进程, 维持着组织的更新与修复, 整个过程处于平衡 状态。而肿瘤干细胞分 裂与分化 是失控的, 通过不 断 自我更新与分化, 最终产生大量的肿瘤细胞, 维持着肿 瘤的生长与异质性 [ 14215] 。dLsct.com，