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　　干细胞研究进展汇编 干细胞研究进展汇编 PAGE / NUMPAGES 干细胞研究进展汇编 分 子 免 疫 学 课 程 论 文 干细胞研究进展 张现宁 （山东农业大学，生命科学学院，山东 泰安 270000 ） 纲要 ： 干细胞是一类拥有自我更新和增殖分化能力的细胞，是各样组织器官的最先本源。经过几十年的研究发展，干细胞工程已经宽泛应用于生命科学及医药学中的多个领域。当前研究的干细胞种类众多，本文综述了干细胞的本源、基础生物学特点和应用，以及胚胎干细胞和成体干细胞的研究进展。 要点词 ：干细胞 本源 生物学特点 胚胎干细胞 成体干细胞 序言 ：干细胞好像植物细胞或组织经组织培育后重生新植株相同，能够分化形成一个新的动物生命体。这打破了科学界对细胞的命运在胚胎期就已经确立其实不行逆转的认识，为动物组织器官的重生供给了可能性，也为供给了新的本源，并且对攻陷人类重要疾 病如心脑血管疾病、癌症、老年性疾病等供给了新的方法和思路。 20 世纪 90 年月以来，分别和体外培育各样本源的干细胞技术不停成熟，干细胞生物学研究激起了生命科学界强 烈反响，世界各国都特意建立专项用于干细胞的研究 , 有关干细胞的理论也不停被完美。 1 干细胞基础 1.1 干细胞的本源与发展 干细胞（ stem cell ,SC ）是一类拥有自我更新和增殖分化能力的细胞，能产生表现型 和基因型与自己完好相同的干细胞。干细胞这个词最先是在 19 世纪的生物学文件中出现， 1896 年， 在论述细胞生物学文件中第一次应用干细胞一词，特意用以描绘存在 于寄生虫，如蠕虫、线虫、蛔虫等生殖系的祖细胞。 1983 年， Sulston 在文件中记录，从 对线虫细胞系研究中，表示生殖系祖细胞的初期细胞分裂物仍保拥有关亲代分裂球特征， 并证明拥有自我更新能力。这种看法与当前所认识的干细胞特征较靠近。 1967 年，美国华 盛顿大学的多纳尔·托马斯发布论文称，假如将正常人的骨髓移植到病人体内，能够治疗 造血功能阻碍，进而开始干细胞应用于血液系统临床疾病治疗。 1998 年 11 月，美国科学 家 Thomason在“科学”杂志上报导，他们成功地在体外培育和扩增了人体胚胎干细胞。因为胚胎干细胞能够在必定条件下分化成各样组织，所以，可能被用来代替病人体内坏损的 组织细胞，达到治病的目的，进而带动了世界范围内干细胞研究的高潮。一年后的 1999 年 3 月，美国科学家 Goodell 发现小鼠肌肉组织干细胞能够横向分化成血细胞。这一发现立 即被世界各国科学家证明，并且发现，人成体干细胞相同拥有横向分化功能 [1] 。自 21 世 纪以来，世界各国纷繁投入大批资本用于干细胞研究，其研究种类众多，发展快速，理论 和技术被不停完美。 1999 年，《 Science 》将干细胞研究评为 21 世纪最重要的 10 项研究 领域之首， 2007 年三位科学家因在胚胎干细胞与哺乳动物 DNA重组方面的研究而获取诺贝 尔医学和生理学奖， 2012 年，日本科学家山中伸弥和英国科学家约翰·咯噔因在在体细胞重编为干细胞方面的研究而获取诺贝尔医学和生理学奖。在将来中干细胞仍旧是生命科学与医学领域的研究热点，终将为人类重要疾病的根治供给新的技术支持。 1.2 干细胞的生物学特征 干细胞的生化和形态特征：各样干细胞在形态上有一些共性，细胞较小，往常呈 圆形或椭圆形，核质比较大。细胞核染色质散布较弥散，核仁较显然。细胞质内除含有游离核糖体外，其余细胞器均少且小。不一样种类的干细胞生化特点有所差别，但都拥有比较高的端粒酶活性，这与其增殖能力亲密有关。 [2] 。 1.2.2 干细胞的增殖特点：干细胞的增殖拥有迟缓性和自稳固性。迟缓性是干细胞进入分化程序以前，第一要经过一个短暂的增殖期，产生界于干细胞与分化细胞之间的过渡放大细胞，经若干次分裂后产生疏化细胞。这样有益其对特定的外界信息作出反响，以决定其是进行增殖或是进入特定的分化程序，还能够减少基因发生突变的危险，使其有更多时间发现和校订复制错误。自稳固性是干细胞能够在生命个体中自我更新和保持数量的稳固。干细胞分裂时，如两个子代细胞都是干细胞或都是分化细胞时，称对称分裂；如产生一个子代干细胞和一个子代分化细胞时，则称不对称分裂。对无脊椎动物而言，不对称分裂是干细胞保持自己数量恒定的方式。可是，大部分哺乳动物可自我更新的组织中，干细胞分裂产生的两个子代细胞既可能是两个干细胞，也可能是两个特定分化细胞。当组织处于稳固状态时，每一个干细胞产生一个子代干细胞和一个稳固分化细胞。所以，哺乳动物的干细胞是种群（而不是单个干细胞）意义上的不对称分裂，称种群不对称分裂。这样使 得机体对干细胞的调控更拥有灵巧性，能够更灵巧地应付机体生理变化的需要 1.2.3 干细胞的可塑性：干细胞的可塑性一般指的成体干细胞，即特定部位的成体干细胞有分化为发育上没关的细胞组织的潜力。一种组织种类的干细胞在适合条件下可分化为另一种组织种类的细胞，称干细胞的横向分化。干细胞的微环境对其转变拥有特别重要的作用，一些内在和外在的信号调理着这些干细胞的命运，这拥有重要的理论意义和适用价值，将为干细胞定向培育和应用带来新的远景。 1.2.4 干细胞增殖与分化的微环境：干细胞生计在必定的微环境中，这种微环境称干细胞壁龛（ niche ） , 在壁龛中，全部控制干细胞增殖与分化的外面信号构成了干细胞生计的微环境。在高等脊椎动物，干细胞生计的微环境在保护干细胞自我更新、决定干细胞分化命运至关重要，可是干细胞微环境对干细胞命运的设定其实不是不行逆的。当干细胞被置于新的生计环境后，干细胞的特征会发生改变而带有新环境的烙印，进而表现出干细胞的可塑性 [3] 。 1.3 干细胞的应用及难题 综合来看，干细胞的应用主要分为两部分：胚胎干细胞的应用和成体干细胞的应用。胚胎干细胞用于生产转基因动物和克隆动物、发育生物学研究、新式药物研究和组织器官的修复治疗研究 ; 而成体干细胞的研究主要用于治疗疾病及组织的重生，如用造血干细胞治疗白血病、间充质干细胞治疗软骨病、神经干细胞治疗帕金森综合症等；用于干细胞的横向 分化研究；肿瘤干细胞及肿瘤治疗的研究 [4] 。 干细胞应用研究主要集中在以下几个热点领域：①帕金森综合征、脊柱损害等疾病；② 心脏病；③ 糖尿病；④ 肝脏疾病；⑤ 烧伤和皮肤溃疡；⑥ 眼科疾病；⑦ 肌肉萎缩等。 上述疾病基本上都是既往传统医学认定的疑难病或许缺少殊效疗法的疾病。 只管干细胞的研究给人类疾病的治疗带来了福音，但却面对好多问题。主要有：因为干细胞在组织中仅存在微量而没法大批获取；怎样定向引诱干细胞的分化及怎样选择引诱分化所需的微环境；由胚胎干细胞的研究而引起的一系列伦理问题；临床应用或实验结果的正确性存在不谨慎现象；一些学者为达到某些目的而夸张或造假；政府对干细胞方面的研究没有系统的管理政策 [5] 。 干细胞分类及研究进展 干细胞拥有自我更新的能力，在必定条件下，可分化成各样功能细胞干细胞研究进展汇编。干细胞按其分化潜能的大小可分三种种类：①全能性干细胞即拥有形成完好个体的分化潜能，如胚胎干细 胞可无穷增殖并分化成为浑身 200 多种细胞种类，进一步形成机体的全部组织器官；②多能性干细胞即失掉发育成完好个体的能力，发育潜能遇到必定限度，如骨髓多能干细胞可 分化出起码 12 种血细胞，但不可以分化出造血系统之外的细胞；③单能干细胞即只好向一种种类或亲密有关的两种种类的细胞分化，如上皮组织的基基层干细胞、肌肉中的成肌细 胞。 往常将干细胞分为胚胎干细胞和存在于成熟个体组织器官内的成体干细胞。 2.1 胚胎干细胞 胚胎干细胞（ embryonic stem cell,ESC ）是一种从哺乳动物初期胚胎的囊胚内细胞团细胞经分别、体外克制分化培育获取的拥有发育全能性 ( 或多能性 ) 的一类干细胞。与已经成熟分化的体细胞相同， ES细胞也是一分为二地分裂增殖，且 ESC拥有体外培育无穷增殖、自我更新和多向分化的特征。在必定的培育条件下， ES细胞能够在体外长远和稳固地自我复制。不论在体外仍是体内环境， ES细胞都能被引诱分化为内、中、外 3 个胚层的几 乎全部种类细胞。 ES细胞的发现始于研究胚胎瘤细胞，而有关人胚胎干细胞研究最多的是从囊胚期内细胞群中直接分别胚胎干细胞。 胚胎干细胞的生物学特征 ES 细胞拥有与初期胚胎细胞相像的形态构造，细胞体积小，核大，核质比高，有一个或 多个显然的核仁，核型正常，拥有整倍性。在体外分化克制性生长时 ES细胞呈克隆状生 长，细胞密切齐集在一同，形似鸟巢，细胞界线不清，用碱性磷酸酶染色， ES细胞呈棕红 色，而四周的成纤维细胞呈淡黄色。 ES细胞拥有正常的二倍体核型和高度分化潜能。在体 外需在饲养层细胞或克制分化因子作用下才能保其未分化状态，一旦离开饲养层就会自觉 地进行分化。在不一样物质、不一样刺激要素的作用下， ES细胞可向不一样方向分化，表现出高 度分化潜能。 时相专一性胚胎抗原 Oct-4 AFP及端粒酶活性较高，可用于  基因的表达蛋白为 ESC发育全能性的标记，此外， ES 细胞分化与否的判定。  ES 细胞中 胚胎干细胞的研究进展 当前  ES细胞主要研究方向是不一样哺乳动物  ESC的建系和体外定向分化。 ES 细胞建系，来自由分别的内细胞群细胞、从  5-9  周的胚胎生殖腺中分别  ES细胞；也 用克隆技术将体细胞核移植到去核卵母细胞中，使之发育成囊胚，再分别其内细胞群细 胞，由这种方法获取的细胞或组织，遗传物质和供体一致，故移植后不会产生免疫排挤反 应。 1981 年， Evans 等第一成立了小鼠的 ES 细胞系，在此以后近 20 年里，人们接踵自早 期胚胎成立了仓鼠、猪、兔、水貂、大鼠、鱼类、鸟类、牛、灵长类动物 ( 恒河猴、狨 ) 和 人的类 ES细胞系。 ES 细胞的培育系统主要分为含饲养层细胞培育法和无饲养层细胞培育法。含饲养层细胞 培育法中常用的饲养层为小鼠胚胎成纤维细胞（ PMEF），可是因为存在异体污染的风险，科技人员更多项选择择开发用于无饲养层细胞培育的培育液。当前已经有许多商业化的无饲养 层、无异源污染的成分明确的培育液出现，可是已被报导可用于 HES建系的培育液仅有TeSR1，尚处试验阶段未被商业化 . ES 细胞可在体外定向引诱为多种细胞种类，如神经细胞、成骨细胞、脂肪细胞等。其诱 导方法有好多，常用的有：外源性生长因子引诱 ES细胞分化、转基因引诱 ES细胞分化、 ES细胞与其余细胞共培育的方式引诱 ESC分化。并且 ES细胞的分化受内源性要素和外源性要素的共同调理。 ES 细胞及其体外分化模型能够模拟胚胎正常发育进度，在发育生物学、转基因动物的生产、克隆动物、动物和人类疾病模型的成立、药物的开发和挑选、基因治疗、细胞组织和 器官的修复和移植治疗等方面都有宽泛的应用远景 [6] 。 胚胎干细胞面对的问题 在 ES细胞的研究中，仍旧存在着很多问题，如引诱分化效率低、定向细胞分别和纯化困难、培育条件滞后、定向分化的体制、临床应用与转基因的安全性、交错污染、免疫排挤等，但最主要的仍是波及到的伦理问题。 人胚胎干细胞的本源大概有四种：①人工流产后的人类胎儿组织；②经过体外受精产生的人类胚胎；③用捐献者的配子经过体外受精产生的人类胚胎；④经过体细胞核转移技术以无性生殖方法产生的人类胚胎，这一项遇到激烈的反对。环绕胚胎干细胞研究的伦理道德问题，主要包含人胚胎干细胞的本源能否符合法律与道德，其应用能否会惹起伦理及法律问题，惹起的争议已成为世界性的话题。严禁生殖性克隆已成为广泛共鸣，而治疗性克 隆的研究被多半科学家所认可。伦理问题将是限制 ES细胞研究发展的最大阻碍。 2.2 成体干细胞 成体干细胞（ adult stem cell,AS ）长远以来没有一个明确的定义。传统的看法以为，成体干细胞是存在于成熟个体组织器官内的干细胞，拥有不停增殖、自我更新和组织特异 性定向分化潜能的一类特别细胞集体。 2001 年，斯坦福大学的 Blau 提出一个崭新的成体干细胞看法：成体干细胞是一种细胞状态，它能够来自很多不一样种类的细胞，包含已分化 细胞，它不不过存在于特定组织中，还能够经过过血液循环抵达躯体各处，参加各样组织的修复和重生。即便是高度分化的组织细胞，如多核肌细胞和中枢神经细胞也能逆转其分化状态成为干细胞。此刻一般以为，成体干细胞即处于干细胞状态的组织细胞，它不单本源于成年动物，并且还包含未成年动物组织干细胞。成体干细胞在自然条件下偏向于分化成所在组织的各样细胞，用于保持机体的新陈代谢，但在特定的外界条件引诱下，一种组织的成体干细胞能够“横向”成其余组织的功能细胞，参加组织的损害修复。 成体干细胞的生物学特征 成体干细胞存在的生理意义是负责更新正常衰老死亡细胞，以保持机体正常组织的构造和功能，一旦生理需要，这些干细胞可依据发育门路经过分裂而产生疏化细胞。 AS 的主要有三种特点：①往常处于静止状态，分裂迟缓，在组织构造中的地点相对固 定，在形态上表现细胞体积小、细胞器稀罕、细胞内 RNA含量低。②细胞周期迟缓，拥有自我更新和分化潜能。据预计，体内可能存在着从胚胎干细胞向成熟细胞分化的不一样阶段 的干细胞或前体细胞，这些细胞不是分化门路的终端，而是拥有必定增殖分裂能力，可连续分裂，也可在较长时间内处于静止状态。③成体干细胞主要以对称分裂和不对称分裂两种方式生长。干细胞在增殖过程中处于相对静止状态，往常等数分裂为干细胞和定向祖细胞，当遇到损害状况时，成体干细胞的分裂方式会发生变化，以适应机体的需要。 此外， AS在特定的微环境下能够进行横向分化，这点在上文中干细胞可塑性中已论述。 成体干细胞的分类及研究进展 初期干细胞研究的要点集中在胚胎干细胞。最近几年来，愈来愈多的注意力转向了成体干细胞 。当前，已经在诸多器官和组织中发现和鉴识了不一样的成体干细胞，包含脑、骨髓、外周血、血管、骨骼肌、皮肤、心脏、胃肠道、肝脏、睾丸等，关于成体干细胞的研究也愈来愈深入。综合来看，科研人员主要研究的方向是找寻不一样成体干细胞的标记物和横向分化的引诱。 最早研究的成体干细胞是位于骨髓的造血干细胞（ HSC），可分化形成血液中各样成熟血 细胞。其拥有高度自我复制能力、多分化能力和细胞的不均一性， HSC表面标记是 CD43。 主要临床应用是基因治疗和干细胞的移植，当前移植技术已经成熟，而基因治疗正在探究 [8] 。成体干细胞衰总是组织器官老化的重要原由之一 , 愈来愈多的凭证显示，免疫系统的 衰老开端于造血干细胞 (HSC)功能的降落，即造血干细胞的衰老直接影响免疫系统的功能 [9]. 间充质干细胞 (MSC)是骨髓上的此外一种干细胞 . 在不一样引诱条件下 MSC能够分化为骨组 织、软骨细胞、脂肪细胞、神经元细胞、心肌细胞、肝细胞、胰岛细胞等。其拥有多向分 化能力、自我更新能力、免疫克制作用和趋化性。当前 MSC并无找到理想的特异性标 志， Kaltz 平剖析了体外培育 MSC的 3 种膜有关蛋白的转录产物 , 发现了 89 种新的表面标 + + 志 NOTCH3、 JAG1、 ITGA11，并察看到 NOTCH3细胞拥有成骨、成脂能力，而 ITGA11 细胞不 能有效地向脂肪细胞分化。组织修复和免疫调理是 MSC的研究热点 [10] 。 神经干细胞（ NSCs）存在于中枢神经系统中，能够自我更新并拥有多向分化潜能。当前 悬浮细胞培育法已经成为 NSC细胞体外培育的主要方法，判定 NSC主要用特异性抗原巢蛋 白进行 [11]. 最近几年来， NSC疗法为一些难以治疗的神经系统疾病带来了希望。跟着转分化技 术的进步， NSC本源更为宽泛，但因为移植治疗对 NSC有很高的要求，其本源能否能知足 移植的需要，也还没有了然。当前， NSC还没有有广泛认可的组织本源，各样 NSC本源都有一 定的缺点，包含实质应用的取材限制 0 不一样本源的功能差别等， NSC 的应用主要集中在非 临床研究阶段 [12] 。我国科学家成功从人尿液细胞中获取了安全性好的神经干细胞 , 为这 些病患者进行神经干细胞移植治疗供给了一种新门路 , 有望直接用于临床治疗。 肿瘤干细胞（ CSC）肿瘤组织中存在的很少许拥有自我更新、无穷增殖能力及多向分化潜能的细胞，是肿瘤发生、发展、侵袭、转移的本源。所以，分别判定这种细胞关于进行肿瘤干细胞靶向治疗、完全摧毁肿瘤的母体、以及恶性肿瘤的最后治愈、有着深远意义 。近期，京都大学消化内科教授千叶勉领导的研究小组发现肿瘤干细胞标记蛋白 Dclk1 ；中科院健康所时玉舫课题组的研究初次揭露了作为肿瘤基质重要构成部分的肿瘤基 质干细胞促使原位肿瘤生长的体制 , 为当前临床肿瘤治疗供给了新的门路 [14] 。 这四种成体干细胞是此刻的热点研究领域，别的，在牙源性干细胞、成体生殖干细胞、肠上皮干细胞、表皮干细胞、肝脏干细胞等多类成体干细胞的研究中均获取打破性进展，为干细胞的作用体制、横向分化及人类疾病的治疗供给了最直接的理论支持。 参照文件 罗克 . 干细胞工程—生命科学中的一个热点 [J]. 福建畜牧兽医， 2003,3:9-11. 罗克 . 干细胞工程续—生命科学中的一个热点[J]. 福建畜牧兽医， 2004,1:26-28. 罗克 . 干细胞工程—生命科学中的一个热点续[J]. 福建畜牧兽医， 2004,2:52-54 李敏 , 黄旭东 . 干细胞进展及其应用商讨 [J]. 绿色科技 ,2012,5:297-302. 李进 . 干细胞基础研究热点及应用难题 [J]. 医学杂志， ,2012,6(37):650-661. 曾香 . 胚胎干细胞的研究进展 [J]. 吉林医药学院学报 ,2014,1(35):62-66. 陈展睿 . 胚胎干细胞的研究进展［ J］. 现代生物医学进展， 2012,12(26):5186-5188. 朱剑 . 造血干细胞研究进展 [J]. 吉林医药学院学报 ,2013,3(34):218-221. 安瑞 . 造血干细胞衰老的研究进展 [J]. 生物化学与生物物理进展 ,2014,41(3):238-246. 邴丽娟 . 间充质干细胞的研究进展 [J]. 临床血液学杂志 ,2012,25(11):750-753. 崔会霞 . 神经干细胞研究进展 [J]. 大家健康 ,2013,12. 蔡维望 , 神经干细胞本源及应用的研究进展 [J]. 中国生物制品学杂志 ,2014,3:436-440. 白佳璐 . 肿瘤干细胞研究进展 [J]. 山西医药杂志 ,2014,4:397-400. [14] 干细胞研究进展信息 , 中国细胞生物学学报 , 2013, 35(1): III – VI

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