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miRNA与肿瘤干细胞的研究进展
Ｃａｌｉｎ ＧＡ，Ｃｒｏｃｅ ＣＭ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｒｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ
ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）作为一个广泛存在的可对基因表达 进行微调的分子，参与对生物体的生长、发育、衰老 及死亡的调控，其在干细胞中的意义近年来开始受 到关注。有研究显示ｍｉＲＮＡ可能在肿瘤干细胞的 自我更新、多向分化和致瘤性等特性中发挥重要作 用。本文就肿瘤及肿瘤干细胞与ｍｉＲＮＡ的相关关 系作一综述。
ｗｈｉｃｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｓｅｒｖｅｄ ａｓ
制白ｌｉｎ－１４的表达，最终导致ｌｉｎ—１４蛋白质合 成的减少旧Ｊ。２０００年，Ｒｅｉｎｈａａ等∞１发现了第２个 ｍｉＲＮＡ即ｌｅｔ－７。随着技术的不断发展，已经出现了 多种用于分析ｍｉＲＮＡ序列的方法，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ等Ｈ１发 展了数种数据库用于ｍｉＲＮＡ的鉴定和分类。最近，
展过程中起着关键性作用…。肿瘤可看作是干细 胞生长调控机制失调引起的异常组织器官。微小
Ｓ，Ｂｒｏｎｋ ＳＦ，ｅｔ ａ１．ｍｉｒ－２９ ｒຫໍສະໝຸດ Baiduｇｕｌａｔｅｓ
互作用而调节其自我更新、增殖和分化。 ４结语 综上所述，在各种干细胞中均存在特异性的 ｍｉＲＮＡmiRNA与肿瘤干细胞的研究进展，它们是保证体内干细胞数目恒定和维持干 细胞特征的关键分子之一；并且在干细胞的不同分
基金项目：国家自然科学基金（３０６７０６２７），广东省自然科学基金（０６０２１２１０），２００４年广东重大科技专项（３０６０４）及重点科技攻关项目 （２００４Ａ３０８０１００６），广东省科技计划项目（２００８Ａ０３０２０１００９），广州市科技汁划（国际合作）项目（２００４Ｊ１．１００４１） 作者单位：中山大学中山医学院病理生理学教研室，广东广州５１００８０ 。通讯作者
ｒｅｖｅａｌｅｄ ｔｈａｔ ｍｉＲＮＡ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｖａｒｉｏｕｓ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｉｔ ｈａｓ ｒｅｐｏｒｔｅｄ
ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ
中图分类号：Ｒ７３４文献标识码：Ａ文章编号：１００４－２３６９（２００９）０９４）５４８－０３
Ｈｕｉ—ｌｉｎｇ＋．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｓｕｎ Ｙａｔ－ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇ—
表达∞Ｊ。这说明ｍｉＲＮＡ与干细胞的分化密切相关。 另外，Ｓｉｌｂｅｒ等＂１发现ｍｉＲＮＡ．１２４和ｍｉＲＮＡ一 １３７能引起多形性胶质母细胞瘤Ｕ２５１和ＳＦ６９６９细 胞阻滞于Ｇ１期，进一步研究显示，两种ｍｉＲＮＡ能
１４２－５ｐ、ｍｉＲ一１５ｂ、ｍｉＲ－２０ａ、ｍｉＲ一１０６ｂ、ｍｉＲ－２５、ｍｉＲ一
４８６在该肿瘤干细胞中异常表达，提示ｍｉＲＮＡ调控 肿瘤干细胞的多种功能。Ｓｉｌｂｅｒ等Ｈ１研究表明ｍｉＲ—
胞、小鼠少突神经胶质瘤和人胶质母细胞瘤分化，并 且能引起多形性胶质母细胞瘤Ｕ２５１和ＳＦ６９６９细 胞阻滞于Ｇ１期，这与细胞周期蛋白依赖激酶ＣＤＫ６ 和磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白表达的降低有关。 Ｃｉｍｍｉｎｏ等旧１发现ｍｉＲＮＡ一１５和ｍｉＲＮＡ．１６能抑制 Ｂ细胞淋巴瘤的抗凋亡蛋白而诱导其凋亡，说明 ｍｉＲＮＡ能通过调控蛋白而影响肿瘤干细胞的各项 功能。
最近发现ｍｉＲ－３４是ｐ５３的直接靶点，胃癌干细 胞中ｍｉＲ－３４能调控Ｎｏｔｃｈ、高迁移率蛋白Ａ２（Ｈｉｇｈ
瘤干细胞的自我更新ⅢＪ。Ｙｕ等¨５ｊ发现ｍｉＲＮＡ分 子ｌｅｔ－７能调控乳腺癌干细胞的多种功能。在乳腺 癌干细胞中ｌｅｔ－７的表达水平明显下降，而利用慢病 毒载体将ｌｅｔ－＇／导入乳腺癌干细胞后，乳腺癌干细胞 多种恶性表型（高度增殖、形成细胞球、多向分化、 成瘤等）均被抑制；在乳腺癌干细胞中拮抗ｌｅｔ－＇／表 达后，细胞的自我更新能力增强。ｌｅｔ－＇／通过负调控 下游靶基因Ｈ－ＲＡＳ和ＨＭＧＡ２而发挥作用，抑制Ｈ． ＲＡＳ的表达可降低乳腺癌干细胞的自我更新能力， 而抑制ＨＭＧＡ２的表达则可提高乳腺癌干细胞的分 化程度。
摘要：微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类参与转录后调控的单链非编码小分子ＲＮＡ，能够调节多种病理生理过 程，如干细胞分化、细胞增殖和肿瘤形成，并且某些ｍｉＲＮＡ与肿瘤干细胞的自我更新和多向分化存在紧 密联系。因此，ｍｉＲＮＡ作为一种新的调控基凶表达的小分子ＲＮＡ，可能成为研究肿瘤千细胞的新途径。 关键词：微小ＲＮＡ； 干细胞；肿瘤十细胞； 自我更新；分化
ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｇｌｉｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｒｇｉｓｔｉｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｗｉｔｈ
ｍｉＲＮＡ与干细胞 ｍｉＲＮＡ的前身是ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ，其在Ｄｉｃｅｒ酶的
作用下被剪切成约２２ ｎｔ的双链ｍｉＲＮＡ。１９９３年， Ｖｉｃｔｏｒ和Ｒｏｓａｌｉｎｄ在线并不编码蛋白，而是产生一种小ＲＮＡ分子， 这种小ＲＮＡ分子能以不完全互补的方式与其靶
很多研究已经证实ｍｉＲＮＡ在多种癌细胞株和肿瘤 中异常表达。 最先作为癌基因被鉴定的ｍｉＲＮＡ是ｍｉＲ一１７— ９２，这类ｍｉＲＮＡ和ｅ—Ｍｙｃ相互作用促进小鼠Ｂ细胞 淋巴瘤的发展，ｃ—Ｍｙｃ通过间接激活其启动子从而 促进ｍｉＲ一１７－９２的表达；同时这类ｍｉＲＮＡ也在肺 癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌以及胰腺癌中高 水平表达，起到了类似癌基因的作用坤Ｊ。在头颈癌 细胞株中，ｍｉＲＮＡ－２１和ｍｉＲＮＡ－２０５显著上调，这些 ｍｉＲＮＡ能抑制抑癌基因的转录∽］。乳腺癌中，ｍｉＲ－ ＮＡ一２１有癌基因特性，它的高表达能增强乳腺癌细 胞的致瘤性，这与其抑制抑癌基因（如Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ一 １）有关¨０｜。抑制神经胶质瘤ｍｉＲ－２１能促进肿瘤细 胞死亡，同时在异种移植物模型中发现敲除ｍｉＲ－２１ 也能抑制肿瘤细胞的成瘤性¨１１。 最先作为抑癌基因被鉴定的ｍｉＲＮＡ是ｍｉＲ一 １５／ｍｉＲ一１６，它定位于１３号染色体，主要在慢性淋巴 细胞白血病（ＣＬＬ）中通过调节其靶标抗凋亡蛋白 Ｂｃｌ＿２表达量发挥作用¨引；Ｂ淋巴细胞白血病中 ｍｉＲＮＡ－１５ａ和ｍｉＲＮＡ－１６—１下调，可引起Ｂｃｌ－２的表 达增加。ｍｉＲＮＡ一２９也有抑癌基因性质，在胆管上皮 癌中ｍｉＲＮＡ－２９功能丧失后，胆管上皮癌中抗凋亡 蛋白Ｍｃｌ—ｌ活性增强¨引。某些抑癌ｍｉＲＮＡ如ｍｉＲ一 １５ａ、ｍｉＲ－３４ａ和ｍｉＲ－３４ｂ在晚期卵巢癌中显著下 调【ｌ ４｜，而ｌｅｔ－７的高表达能抑制肺癌细胞增殖¨５｜。 而某些ｍｉＲＮＡ如ｍｉＲＮＡ一１７家族在不同的肿 瘤中表现出不同的性质，ｍｉＲＮＡ一１７－５ｐ在ｄ，Ｊｈ淋巴 瘤中扩增，但在乳腺癌中却杂合性丢失¨引，提示某 些ｍｉＲＮＡ既具有癌基因性质也有抑癌基因性质。 但如果ｍｉＲＮＡ大部分功能丧失则能促使细胞转化， 引起癌症，说明大部分ｍｉＲＮＡ是抑癌基因¨川。
ｍｉＲＮＡ与肿瘤干细胞 ｍｉＲＮＡ表达的特异性 多种人体肿瘤中发现ｍｉＲＮＡ异常表达，某些
ｍｉＲＮＡ在干细胞中特异表达。ｍｉＲＮＡ．１７一ｍｉＲＮＡ． ９２在人肺癌和Ｂ细胞淋巴瘤中高表达，且能促进肿 瘤细胞增殖¨８｜。Ｃｈｅｎ等¨刊发现胚胎干细胞中有些 复杂ｍｉＲＮＡ比成熟体细胞组织中含量要少。大量 已知的致瘤性ｍｉＲＮＡ在某些原始细胞中表达，但是
ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ’ｒｅｓｅａｒｃｌｌ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＭｉｃｒｏＲＮＡ；Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ；Ｔｕｍｏｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ；Ｓｅｒｆ－ｒｅｎｅｗａｌ；Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ
生物过程中发挥蘑要作用。 Ｃｈｅｎ等”１发现ｍｉＲ一１８１在造血干细胞中高表 达，导致Ｂ细胞增多和ＣＤ８＋Ｔ细胞减少，提示ｍｉＲ－ １８１调节Ｂ细胞的分化。同时Ｈｏｕｂａｖｉｙ等旧３发现， ｍｉＲ－２９６在小鼠中具有胚胎干细胞专一性。哺乳动 物中编码与ｍｉＲ－２９０和ｍｉＲ－２９５有关的发卡结构在
降低细胞周期蛋白依赖激酶ＣＤＫ６和磷酸化视网膜 母细胞瘤蛋白表达量，说明ｍｉＲＮＡ可调控干细胞的 细胞周期。
随着细胞的分化其表达逐渐减少。同时，Ｓｉｌｂｅｒ 等Ｈ ３发现在恶性胶质瘤中ｍｉＲ－１２４和ｍｉＲ一１３７低表 达，但在分化的小鼠神经干细胞中表达增加。这两 类ｍｉＲＮＡ在小鼠少突神经胶质瘤和恶性胶质瘤起 源的干细胞中过表达则可以导致其形态学改变，同 时丧失自我更新和致瘤能力。有学者¨引提出细胞 或组织的分化程度可以用特异性ｍｉＲＮＡ标记，并且 有证据Ⅲ１表明能够通过非编码的ｍｉＲＮＡ表达区分
重要作用并且某些ｍｉＲＮＡ在干细胞中特异表达，因 此这些ｍｉＲＮＡ可为干细胞的恶性转化提供证
细胞，并发现ｍｉＲ一１４２－３ｐ、ｍｉＲ－４５１、ｍｉＲ一１０６ａ、ｍｉＲ一
癌基因ｃ—Ｍｙｃ也能上调ｍｉＲＮＡ．１７．１９家族‘２５１。 ｍｉＲＮＡ．１７～ｍｉＲＮＡ－９２在人肺癌和Ｂ细胞淋巴瘤中 高表达，癌基因ｃ—Ｍｙｃ的产物能激活这一ｍｉＲＮＡ串 的表达，促进细胞增殖¨８｜。仅仅高表达ｃ—Ｍｙｃ的肿 瘤细胞凋亡率很高，但ｃ．Ｍｙｃ和ｍｉＲＮＡ－１７－９２ｂ同时 高表达则能促使淋巴细胞恶性转化¨８｜，提示ｍｉＲ－ ＮＡ一１７一ｍｉＲＮＡ－９２能逃避ｃ．Ｍｙｃ诱导的凋亡，导致
Ｍｃｌ一１ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６
ｚｈｏｕ ５１００８０，Ｃｈｉｎａ；‘Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒdLsct.com，
