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　　自1998年，胚胎干细胞（ESC）问世，再生医学领域便开启了全新时代。近20年来，干细胞治疗在糖尿病中崭露头角，多项临床证据显示，干细胞治疗能起到通过改善胰岛素抵抗，保护胰岛功能等作用，进而控制糖尿病（1型糖尿病和2型糖尿病，T1DM和T2DM）发病进程。但研究较多的主要集中在间充质干细胞（MSC），其他类型的干细胞疗效如何？糖尿病的干细胞治疗时代又离我们多远？来自中国人民医院的母义明教授在今年的北大论坛上给我们分享了他的看法！Part One：干细胞治疗，或为T1DM对本治疗手段！T1DM：急需“对本”治疗！大多数T1DM患者由于自身免疫紊乱，导致β细胞损伤，胰岛素分泌绝对不足，致使血糖升高，确诊时胰岛β细胞往往已损伤60-80%，而随着病程延长这种损伤将进一步加剧：发病3年左右胰岛就已“不堪重负”，胰岛功能直线下降，此时患者血糖极易波动，极易产生各种并发症。

　　图1 T1DM发病机制传统的T1DM治疗包括降糖药物和胰岛素注射，但都仅限于对症治疗，不能根治疾病。因此，针对病因、功能、症状“三管齐下”，从“根本”出发的治疗策略才更为理想！SeraGraft：胰岛细胞移植助攻神器！T1DM细胞治疗应运而生，秉承“再生诱导胰岛β细胞移植和保护胰岛细胞”两大策略，乘风破浪而来。目前，已有多项T1DM细胞治疗药物研究在临床前及临床试验阶段开展。值得一提的是Seraxis公司推出的SeraGraft装置，经小鼠实验证明SeraGraft有助于机体长期耐受，并保护移植的胰岛细胞不受免疫系统攻击，使移植后的胰岛细胞能持续奏效，大于140天仍可保持稳定血糖水平，并呈现血糖依赖型模式，这无疑将极大助力细胞移植治疗！iPSC：有望赶超MSC，疗效更显著在机体众多可移植的干细胞中，MSC来源广泛，包括脐带、骨髓、脂肪、牙髓、外周血等，但其单独的移植存活率却极低，往往在移植两周后，便检测不到移植细胞，作用时间仅在数月至1年之间，作用短暂，疗效较为局限。近年来，非人及非间充质干细胞受到更多青睐，如ESC、诱导性多能干细胞（iPSC）。动物实验表明，使用iPSC可将胰岛β细胞产率从30%提高至80%，且移植后的细胞能快速进入工作状态，响应血糖波动，及时分泌胰岛素。今年3月9日，福泰公司首次获美国食品药品局（FDA）批准将ESC用于T1DM治疗的临床研究。

　　图2 iPSC来源的β细胞疗效显著Part Two：T2DM干细胞治疗状况：进展迅猛，MSC稳坐大哥宝座针对临床上更为常见的T2DM，国内也已注册多项干细胞治疗糖尿病的临床研究，从2010至2014年间，临床规模从几十人到上百人增加，发展迅速并不断壮大。

　　图3 干细胞治疗T2DM临床研究其中，MSC是糖尿病干细胞治疗领域当之无愧的“老大哥”，研究最早也最多，一项间充质前体细胞（MPCs）的Ⅱ期研究表明：静脉注射MPCs在治疗T2DM上具有可行性与安全性的双重保证，另有Ⅰ期临床试验，证实MSC在糖尿病肾病治疗上的安全性。Part Three：干细胞治疗糖尿病的相关机制糖尿病病因主要包括胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷，临床上具有单独一项病因的患者占较少数，往往为多病因发病，而干细胞为何能有如此神奇的疗效，它的作用机制又是怎样的呢？

　　动物实验表明MSCs输注可使β细胞体积变大，分泌更多胰岛素；同时增加促β细胞分化转录因子Pdx-1和MafA表达增加，改善糖尿病大鼠β细胞功能；另有研究发现，MSCs输注还可通过促进细胞向β细胞转化实现胰岛原位再生，但这种转化的数量仍在少数。

　　母教授团队发现，输注BM-MSC能明显改善T2DM大鼠对胰岛素敏感性，并首次揭示了干细胞胰岛素抵抗的新机制：MSCs能增加胰岛素受体底物1（IRS-1）磷酸化水平，再通过PI3激酶干细胞治疗糖尿病最新进展大盘点快来pick、AKT进而激活葡萄糖转运体4（Glut-4），提高细胞摄取葡萄糖的能力增加；采取多次脂肪来源干细胞（ADSCs）输注策略对长病程糖尿病小鼠也能起到改善胰岛素抵抗，保护胰岛功能的疗效。

　　此前国外研究报道指出，胰岛β细胞的持续损伤与胰岛内异常浸润的巨噬细胞关系密切，巨噬细胞难道就是导致β细胞损伤的始作俑者？事实上巨噬细胞可分为M1及M2两种表型，M1型被认为是促炎，加剧细胞损伤的亚型，而M2则能释放抑炎因子，具有细胞保护作用，因此对待巨噬细胞的作用，我们不能“一刀切”，抑制M1型，激活M2型或将有助于控制糖尿病患者的炎症反应。这一猜想也得到临床试验的验证，MSC和人脐带间充质干细胞（UC-MSCs），均可通过调节巨噬细胞亚型，改善糖尿病模型动物的胰岛细胞功能；预处理免疫微环境后的MSC移植对晚期的T2DM大鼠血糖及胰岛素抵抗情况有明显缓解作用；单独的体外实验中，UC-MSCs表现出明显的抑制M1亚型、促进M2亚型的细胞活性；此前研究表明，地西他滨这种去甲基化药物能明显延长干细胞移植疗效，而这种延长效应就与M2型巨噬细胞活性增强有关；可见免疫环境的纠正对干细胞移植疗效的作用不容小觑！

　　β细胞去分化是T2DM的重要病理机制，母教授使用UC-MSC治疗高脂饮食和链脲酶菌素（STZ）联合诱导的糖尿病动物模型，发现UC-MSC可增加Pdx-1、FOXO1表达，逆转β细胞去分化状态，进而改善胰岛功能；一种模型不够可靠，又转而研究自发型的T2DM db/db小鼠，也观察到β细胞去分化得到逆转，功能改善。

　　非酒精性脂肪肝是导致胰岛素抵抗的重要因素，经过UC-MSC治疗后，db/db小鼠油滴明显减少，β-氧化增强，脂肪合成降低，改善了小鼠脂肪肝病变；多次ADSCs输注不仅改善肝脏形态学病理变化，对肝功能、非酒精性脂肪肝、肝脏纤维化也取得明显治疗作用。

　　使用多次ADSCs治疗模拟糖尿病长病程动物模型，母教授团队发现，肾小管肿胀纤维化、肾小球硬化情况得到部分逆转，并改善肾脏纤维化程度，并在肾小球中发现保护型M2巨噬细胞增多，进而改善炎症反应；人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）输注治疗db/db小鼠肾病中观察到巨噬细胞介导的炎症反应得到抑制。相似的治疗效果也在糖尿病模型动物心脏及肺脏中观察到。

　　干细胞治疗糖尿病的春天已然到来，但如何标准化干细胞制备，疗效量化评估等问题上也是需克服的众多挑战，尽管如此，干细胞仍被视为治疗糖尿病的潜力股，我们一起为它打call，敲响糖尿病患者的福音。dLsct.com，