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一文掌握！2022年神经遗传领域重要研究进展
神经遗传病是一类具有广谱表现的遗传异质性疾病，致病基因多，临床表型十分复杂，致病机制不清，治疗困难，使得神经遗传病异常复杂。
关于神经遗传病2022年都有哪些重磅研究进展？在2023年1月，由中华医学会神经病学分会指导、医学界举办的“心领神荟——2022神经病学年度盘点”会议上，浙江大学医学院附属第二医院神经内科和医学遗传科的吴志英教授就《2022年神经遗传病重要研究进展》这一话题做了精彩的讲座，大家一起分享！
吴志英教授介绍，202 2年发现的最重要的新致 病 基因为编码成纤维细胞生长因子14（fibroblast growth factor 14，简称FGF14）。 FGF14是成纤维细胞生长因子家族的一员，这一家族成员具有广泛的有丝分裂和细胞存活活性，参与胚胎发育、细胞生长、形态发生、组织修复、肿瘤生长和侵袭等多种生物学过程。
FGF14基因 1号内含子的GAA重复次数扩增可导致脊髓小脑性共济失调50亚型（SCA50），当GAA重复次数≥300为全外显，GAA重复次数250—300次为不全外显。
吴志英教授讲到，SCA50是一种常染色体显性遗传的晚发小脑性共济失调（LOCAs），患者具有发作性共济失调和双眼下视时出现眼震的表现，部分伴有前庭反射消失，多在中老年起病。因此，对于散发性或者显性遗传的未确诊共济失调患者，应注意筛查FGF14基因1号内含子的GAA重复次数。
该研究团队利用患者小脑和诱导型多能干细胞（induced pluripotent stem-cell，简称iPSC）诱导分化运动神经元细胞进行试验，提示单倍体剂量不足是其致病机制。FGF14在小脑颗粒细胞和浦肯野细胞中高表达，通过影响细胞钠离子通道参与神经元自发节律性放电，可能与发作性共济失调有关。
吴志英教授介绍，2022年3月发表在Brain杂志上的文章介绍了TMEM63C基因发现的研究工作，研究者在3个遗传性痉挛性截瘫（HSP）家系检出TMEM63C基因纯合/复合杂合突变。 该蛋白定位于内质网，在线粒体内质网接触部位富集，参与维持内质网和线粒体形态。
吴志英教授介绍，研究者在4个髓鞘性脑白质营养不良（HLD）家系检出TMEM163基因杂合变异，其中3个家系携带de novo突变。 患者主要表现为先天性眼球震颤、肌张力减退、发育迟缓。 颅脑MRI提示明显的弥漫性髓鞘发育不良。 功能研究表明，TMEM163突变降低了少突胶质细胞的锌转运能力，减少了关键髓鞘基因mRNA的表达，导致髓鞘发育不良。
吴志英教授介绍，研究者在3个早发性（1-5岁起病）肌张力障碍伴纹状体异常的家系中检出NUP54基因的纯合/复合杂合突变。 患者表现为肌张力障碍，吞咽困难，舞蹈手足徐动症。 患者成纤维细胞NUP54表达量及其相互作用蛋白NUP62\NUP58表达量降低，无相互作用的蛋白NUP98表达量未改变。
吴志英教授介绍，2022年Volker Straub教授团队在来自3个家系的4个病人检出DNAJB4基因纯合突变。 患者在10-40岁出现膈肌无力、呼吸衰竭，脊柱强直。 肢体肌力正常，但肌肉MRI提示半腱肌和股二头肌受累。 功能研究表明，DNAJB4突变后导致肌原纤维解体乙盘蛋白聚集，从而导致肌肉功能退化。
吴志英教授讲到，2022年北京大学附属第一医院与山东大学齐鲁医院合作，利用长读长全基因组测序技术，在2个眼咽远端型肌病家系中检出RILPL1基因5UTR区的CGG重复突变，重复次数在139-197，正常对照为9—16次重复。 患者主要表现为上睑下垂，眼外肌麻痹，构音障碍以及远端肢体无力，病理可见肌纤维大小改变，肌内膜纤维化，镶边空泡。 时隔半年，福建医大附属第一医院也报道了类似的结果，进一步证明RILPL1是眼咽远端型肌病的第4个致病基因。
吴志英教授介绍，SPAST是 HSP最常见的致病基因，编码spastin蛋白，主要作用于轴突运输和维持内质网形态。 钙离子内流（SOCE）参与维持细胞内钙稳态。 本研究证明了缺乏spastin蛋白会减弱SOCE，减少内质网钙储存，从而破坏内质网形态，使长皮质脊髓神经元由于内质网功能障碍容易死亡。 该研究结果首次揭示 了钙离子内流减少是HSP的新致病机制，为治疗HSP提供了新靶点。
吴志英教授介绍，2022年Winner教授团队对4例婴儿克拉布病（Krabbe病）患者尸检脑组织进行观察性研究，发现α-突触白（a-synuclein）在脑内广泛聚集。 进一步应用实时震动诱导转化试验在2例病例中评估α突触白的传播能力，发现克拉布病来源的a突触白也会聚集成类似于在路易体病中观察到的纤维。 该研究首次报道了婴儿脑组织中存在朊病毒样的α-突触白，挑战了既往认为的α-突触白聚集仅仅与年龄相关的观点。
CSF1R杂合突变导致成人起病的遗传性弥漫白质脑病伴轴索球样变（HDLS/IALSP）。 本研究在中晚期患者尸检大脑的脑白质中发现小胶质细胞减少，小胶质细胞相关基因下调，星形胶质细胞相关蛋白升高，表明星形胶质细胞参与了早期发病机制。 利用斑马鱼转基因模型研究亦发现发育过程中小胶质细胞数量显著减少，星形胶质细胞内吞增强。 总之CSF1R突变可导致小胶质细胞减少并改变星形胶质细胞的表型，从而导致HDLS/ALSP。
吴志英教授介绍，研究者利用HD转基因小鼠（HdhQ7Q111）模型进行研究，小鼠出生第1周出现一过性神经环路异常（兴奋性突触传递减少，神经元的兴奋性增高，神经元的树突棘短而少），第2周自行纠正，成年后出现HD样行为和病理表现。 在小鼠出生后第1周给予药物CX51 6（ampakine）治疗，纠正神经环路异常，可预防HD小鼠在成年 期出现感觉、运动以及认知等方面的相关异常表现。
吴志英教授介绍，2022年报道了一项前瞻性、非随机、开放性的临床研究结果。 研究者将慢病毒造血干细胞基因治疗应用于29例症前或早发异染性脑白质营养不良的儿童患者，结果显示该疗法可保留大多数患者的认知功能和运动发育，并减缓了脱髓鞘和脑萎缩进程。
吴志英教授介绍，2022年在新英格兰杂志上报道了一项多中心随机双盲对照3期临床试验结果，研究者给ALS患者鞘内注射100mg Tofersen，治疗组包括72例患者，对照组包括39例患者，用药28周和52周的结果提示，治疗组脑脊液SOD1蛋白和NFL蛋白下降。 结果证明ASO新药Tofersen可以靶向治疗SOD1基因突变导致的ALS患者。
吴志英教授介绍，2022年11月28日，萨雷（Sarepta Therapeutics，lnc）宣布，FDA已接受该公司的生物制品许可申请（BLA），该申请寻求加速批准SRP9001用于治疗可行走的DMD患者，这意味着世界第一个用于治疗DMD的基因治疗结果将在6个月后揭晓，全球首款DMD基因疗法上市在即。
浙江大学求是特聘教授，浙医二院神经内科主任医师，医学遗传科/罕见病诊治中心主任。
国家杰出青年基金获得者，科技部创新人才推进计划重点领域创新团队负责人；中国神经科学学会副理事长；中华医学会神经病学分会神经遗传学组组长；浙江省医学会神经病学分会主任委员一文掌握！2022年神经遗传领域重要研究进展。
以通讯作者在 Nature Genetics，Brain,Movement Disorders，Neurology 等国际期刊发表SCI论文150多篇。入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”，先后获得“国务院政府特殊津贴专家、中国青年科技奖、中国青年女科学家奖、全国优秀科技工作者、国家卫生计生突出贡献中青年专家、中国杰出神经内科医师学术成就奖”等荣誉称号。
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